Таргетные препараты при раке молочной железы


Что такое таргетная терапия при раке молочной железы

Таргетные препараты при раке молочной железы

Таргетное лечение рака молочных желез – новейшая разработка, которая активно используется для угнетения жизнедеятельности атипичных (злокачественных) клеток рака. В переводе с английского слово «таргет» означает целевое воздействие исключительно на клетки рака, которое обходит стороной здоровые ткани и не наносит вреда здоровью в целом.

В ходе проведения опытов была доказана высокая эффективность таргетной терапии при онкологии молочной железы, а также легких, почек, кожи и меланомы. К сожалению, лечение других опухолевых образований не является целесообразным ввиду низкой эффективности. Таргетная терапия включает в себя целую линейку лекарственных препаратов, каждый из которых имеет разную стоимость и силу воздействия на разные формы рака.

При комплексном и правильно разработанном лечении удается за короткий промежуток времени добиться уничтожения раковых структур. Такая эффективность обусловлена нанесением «сокрушительного удара» на воздействующие центры, обеспечивающие рост атипичных клеток.

Может применяться как самостоятельный способ лечения и в комплексе с другими.

Показания к использованию таргетной терапии:


  • Стремительное увеличение в размерах новообразования, агрессивность рака.
  • Больной пребывает в тяжелом состоянии, когда оперативное вмешательство, облучение или курсы химиотерапии способны лишь усугубить положение.
  • Высокая вероятность рецидива удаленной опухоли или же образование метастазов.
  • Для «разбавления» других видов терапии, которые отрицательно сказываются на состоянии здоровых клеток человека.

Достоинства метода:

  • таблетированная форма препаратов;
  • возможность сочетать несколько способов лечения (какие-либо противопоказания в данном случае отсутствуют);
  • высокая эффективность;
  • легкая переносимость препаратов в сочетании с минимальным проявлением побочных действий.

Недостатки:

  • высокая стоимость препаратов, цена одного курса может достигать нескольких тысяч долларов;
  • для подбора максимально эффективного лечения требуется проводить глубокое генетическое и молекулярное обследование, которое тоже стоит немалых денег.

Если препараты из линейки «таргет» подобраны правильно, принимать их можно в домашних условиях, не посещая медицинское учреждение. Еще одно неоспоримое достоинство – во время лечения не падает работоспособность, есть аппетит, человек может вести полноценную жизнь.


Состав и принцип действия таргетных препаратов

Таргетные препараты при раке молочной железыПри раке молочной железы преимущественно назначается комплексное лечение в силу высокой агрессивности и адаптации атипичных клеток к разным условиям.

Опухоль представляет собой патологию генетического аппарата клеток. Научно доказано, что для перерождения в злокачественную клетку в геноме должно произойти не менее четырех структурных переломов. Изменения могут быть общими, а также индивидуальными, провоцирующими образование определенных видов опухолей.

Для рака молочных желез характерна следующая «поломка»: осуществляется активация гена НЕR2, в результате чего на поверхности опухолевых клеток увеличивается концентрация рецепторов НЕR2. Это явление было выявлено более чем в 30% случаев.

Доктора, специализирующиеся на проблемах рака молочных желез, отмечают необходимость вычисления уровня рецептов в новообразовании, чтобы спрогнозировать течение патологии, а также эффективность курсов химиотерапии.

Трастузумаб (герцептин)

Таргетные препараты при раке молочной железыПрепарат на сегодняшний день широко используется в клинической практике, поскольку обладает способностью блокировать пагубное воздействие гиперэкспрессина НЕR2. Это вещество представляет собой моноклональное антитело, специфически связывающееся с рецептором НЕR2 на поверхности атипичных клеток, блокируя его.


Последние годы активно проводятся исследования целой группы подобных лекарственных препаратов. Специалисты в этой отрасли убеждены, что за ними будущее.

Особенности лечения и меры предосторожности

Таргетные препараты при раке молочной железыЛечение проводится с использованием следующих лекарственных препаратов:

  • Фулвестрант;
  • Торемифеном;
  • Фазлодекс;
  • Тамоксифен;
  • Фарестон.

Перечисленные лекарственные средства имеют разную стоимость, но принцип действия у них один – предотвратить соединение эстрогена с клетками злокачественной опухоли, в результате чего происходит миграция и разрастание опухоли.

Таргетные препараты при раке молочной железыСледующий этап терапевтического курса – прием препаратов другого класса, цель которого тормозить продуцирование ароматаза. Это фермент, который принимает участие в выработке эстрогена организмом. В большинстве случаев назначают Аромазин, Анастрозол и Экземестан.


На фоне сниженного иммунитета осложнения могут развиться при любых способах лечения, даже при наиболее щадящих. Неоспоримое преимущество таргетного лечения в том, что оно в большинстве своем хорошо переносится. Во время лечения женщины не будут полностью или частично утрачивать свои волосы, также не будет нарушения кроветворения, как это происходит во время прохождения курсов химиотерапии.

Самое опасное осложнение – нарушения в работе сердечно-сосудистой системы. Прежде чем приступать к лечению нужно обязательно пройти тщательное медицинское обследование и получить заключение кардиолога.

Несмотря на большое количество преимуществ и минимум возможных осложнений, во время прохождения лечения возможно развитие побочных действий. Как правило, проявляются они в виде озноба или лихорадки, но их можно купировать с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов. Назначать их должен лечащий врач, самопроизвольный выбор лекарств недопустим.

Учеными неустанно разрабатываются инновационные методы лечения рака, но по-прежнему самым эффективным является профилактика развития болезни. Чтобы минимизировать вероятность развития злокачественного образования, нужно вести здоровый образ жизни, заниматься спортом и правильно питаться, а также регулярно проходить плановый осмотр у маммолога и гинеколога с последующим УЗИ и лабораторными исследованиями.


Источник: NogoStop.ru

Суть методики

Таргетная терапия рака груди

К 90-м годам двадцатого века ученые открыли и изучили большинство ключевых механизмов, регулирующих деление и выживаемость раковых клеток. Стало известно, что на их поверхности имеются особые рецепторы, сигнал от которых «включает» специфические ферменты и химические вещества, и таким образом карцинома постоянно растет, обходит иммунную защиту и может метастазировать.

Структур подобного строения в здоровых клетках нет. То есть, если организовать «адресную доставку» конкретно к опухолевым составляющим, можно остановить прогрессирование карциномы. Именно в этом и состоит суть таргетной терапии («таргет» в переводе с английского означает «мишень»).

Подобный вид лечения рака молочной железы является особым подвидом медикаментозной терапии, и может применяться как вместе с препаратами для «классической» химиотерапии, так и без них. Таргетная терапия не предполагает отказ от лучевой терапии или операции.

Большинство препаратов, применяемых для таргет-лечения, не уничтожают клетки карциномы молочной железы. Они подавляют механизмы, благодаря которым:


  • или отдается команда к их делению;
  • или ранее блокировалась их дифференцировка, из-за чего опухоль была менее дифференцированной, то есть – более быстро делящейся и злокачественной.

Виды таргетных агентов

Препараты для таргетной терапии при раке молочной железы позволяют длительно сдерживать рост опухоли или уменьшить массу находящихся в ней клеток. Такой перевод рака из крайне агрессивного и непредсказуемого состояния в хоть и злокачественное, но вялотекущее заболевание, является целью не худшей, чем полное излечение.

Агенты таргет-терапии, одобренные для лечения маммарной карциномы, разделяют на три больших группы:

  1. Средства, направленные на определенные «таргеты»-мишени. Это, например, антиэстрогены или анти-HER2-средства: Герцептин, Лапатиниб.
  2. Препараты, которые должны ухудшить условия существования опухоли. Это, к примеру, антиангиогенные средства (ангиогенез – это развитие новых сосудов, в частности, внутри опухоли).
  3. Лекарства, подавляющие передачу сигнала внутри массы раковых клеток. Большинство таргет-агентов еще проходят фазы клинических исследований.

Большинство данных препаратов относятся к классу моноклональных антител. Это молекулы, идентичные тем, которые образуются при вторжении в организм чужеродного агента.

Плюсы таргетной терапии

Таргетные препараты при раке молочной железы

Применение подобного лечения:


  • оптимально на ранних стадиях патологии, но также приносит хорошие результаты таргетная терапия, проводимая при раке молочной железы с метастазами;
  • возможно, когда противопоказана химиотерапия;
  • позволяет избежать коррекции уровня гемоглобина;
  • обладает минимальными побочными действиями;
  • в сочетании со стандартными видами терапии санкционирует значительное снижение риска появления подобной же опухоли после ее удаления и облучения ложа;
  • увеличивает процент выживаемости.

Анти-HER2-терапия

HER2 расшифровывается как рецептор 2 типа к молекуле под названием «человеческий ростовой эпидермальный фактор». Особенностью такого рецептора (вещество белковой структуры, расположенное на опухолевых клетках) является способность распознавать большинство сигналов от молекул-активаторов роста. Когда подобных рецепторов появляется много (это наблюдается в около 30% случаев рака молочной железы), это значительно ухудшает выживаемость и чаще вызывает рецидивы, если применять только стандартные терапевтические методы.


Выходом является применение блокаторов HER2- фактора. Основным из них является трастузумаб (Герцептин). Такие лекарственные средства, заблокировав сигналы рака к делению, останавливают его прогрессию.

Герцептин

Механизмы, по которым работает этот препарат, остаются неизвестными. Можно только предположить, что опухолевые клетки гибнут из-за того, что средство действует подобно антителу.

Таргетная терапия рака молочной железы Герцептином эффективна и при метастатическом раке, и при большом количестве HER2- рецепторов. Препарат дает лучшие результаты при использовании у ранее нелеченных больных – 35%, тогда как эффективность его применения у женщин, получавших до этого химиотерапию  – 15% (данные приведены для монотерапии). Он может быть использован как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами.

Герцептин при таргетной терапии

Для терапии рака груди Герцептин используется уже много лет. Полученные за это время данные свидетельствуют, что он требует длительного применения: до достижения ремиссии онкопатологии его применяют в комбинации с 1-2 цитостатиками (препаратами для химиотерапии), позже женщины должны получать трастузумаб в виде монотерапии. Даже если на фоне применения Герцептина неоперированный рак прогрессирует, отменять препарат не стоит, так как он повышает выживаемость: получавшие его женщины при прогрессировании прожили (в среднем) еще 20,1 месяцев, тогда как те, кому его отменили – всего 13,4 месяца.


Герцептин эффективен для лечения HER2-позитивного рака на любых его стадиях. Он увеличивает выживаемость при этом крайне агрессивном опухолевом процессе на 40%.

Применение трастузумаба после радикальной операции, когда признаков метастазов нет, но возможные микрометастазы уничтожить нужно, одобрено FDA с 2006 года. Наилучший эффект его достигается, если он применяется совместно с таксан-содержащей терапией. Сейчас ведутся исследования, какая продолжительность применения данного препарата для таргетной терапии оптимальнее: 9 недель, 6 месяцев или год.

Герцептин эффективен и перед проведением радикального вмешательства и радиотерапии для сокращения объема операции. До его введения в неоадъювантную терапию ремиссия достигала 23-34%, а в случае HER2-позитивного рака – 10-15%. С применением трастузумаба частота достижения лечебной морфологической ремиссии составила 43-54%.

Герцептин:

  • уменьшает размеры метастазов;
  • позволяет сохранять достаточное качество жизни при неоперабельной опухоли;
  • уничтожает те единичные опухолевые клетки, которые успели распространиться за пределы груди;
  • не ингибирует иммунные силы организма;
  • вдвое снижает вероятность развития рецидива после удаления опухоли;
  • интактен для желудочно-кишечного тракта;
  • только изредка может гриппоподобные симптомы;
  • с большой осторожностью применяется у женщин с заболеваниями сердца.

К сожалению, некоторые типы маммарных карцином могут быть резистентны к Герцептину изначально, или эта нечувствительность может выработаться в процессе лечения. Это объясняется или появлением других путей, по которым опухоль начинает обмениваться сигналами, или изменением HER2-рецепторов, на которые действует препарат. В случае резистентности эффективным является дополнение таргетной терапии Лапатинибом. Это молекула, которая блокирует сразу несколько путей стимуляции клетки рака, помогает преодолеть резистентность к трастузумабу (это было доказано).

Пертузумаб

Пертузумаб при таргетной терапии

Это новый блокатор HER2-рецепторов, блокирующий несколько путей передачи сигналов роста, проходящих через эти рецепторы. Доказано, что пертузумаб может быть применен в случае неэффективности приема Герцептина, но оптимальный результат достигается при одновременном применении этих двух средств. К тому же, такая терапия хорошо переносится, не производит токсичного действия на сердце.

Trastuzumab-DM1

Это средство представляет собой смесь Герцептина с производным другого препарата – Мэйтензина. Оно совмещает анти-HER2-воздействие и одновременную доставку токсичного для раковой клетки вещества непосредственно к ней.

Плюсом таргетной терапии Trastuzumab-DM1 является его эффективность в монотерапии, без препаратов для классической химиотерапии, что улучшает переносимость.

В настоящее время сравнивается эффективность этого средства с комбинациями других таргетных препаратов, применяемых в случае, когда при мспользовании Герцептина наблюдается прогрессирование рака.

Антиангиогенная таргетная терапия

Еще в 1971 году было доказано, что сосуды, образующиеся внутри опухоли и обеспечивающие ее питание, стимулируют ее рост и обеспечивают метастазирование, прорастание в соседние ткани. Получается, что образуется «порочный круг»: новые сосуды вызывают опухолевый рост, а это, в свою очередь, приводит к появлению новых сосудов.

Во время изучения этого феномена найдена молекула, выделяемая внутренней оболочкой этих «новых сосудов». Она названа VEGF – эндотелиальный ростовой фактор. После данного открытия учеными было начато изобретение препаратов, блокирующих VEGF, тем более, что этот фактор, в отличие от HER2, имеется практически в любом типе маммарного рака.

Анти-VEGF-терапия на сегодняшний день доказала свою эффективность, но она меньше, чем у Герцептина и подобных лекарств. Используется, в основном, препарат Бевацизумаб, являющийся моноклональным антителом. Уже через полгода применения Бевацизумаба плотность сосудов в опухоли значительно уменьшается, но после его отмены уже с третьей недели отмечается повторное усиление неоангиогенеза. В результате, сделаны выводы о необходимости более длительного применения подобной терапии.

Исследования анти-VEGF-препаратов продолжаются.

Анти-PARP-препараты

Таргетные препараты при раке молочной железы

Не каждый рак груди имеет HER- и  VEGF-рецепторы. Выделяют также крайне агрессивные типы карциномы. Это:

  • трижды негативный рак – нечувствительный к Герцептину, эстрогенам и прогестеронам, встречающийся в 10-20% случаев;
  • BRCA1-ассоцированный тип, отличающийся высокой степенью злокачественности при отсутствии рецепторов к эстрогенам, прогестерону.

Пока на эти виды карцином действуют только препараты для классической химиотерапии, но ведутся разработки ингибиторов PARP (полиАТФ-рибозно-полимеразные). Сама PARP восстанавливает разрывы цепочек ДНК в опухолевых клетках, что позволяет раку развиваться дальше. Если ее заблокировать, разрывы генома не восстанавливаются, возникает генетическая нестабильность карциномы, и она гибнет.

На данный момент анти-PARP-препарат Инипариб проходит клинические испытания, но первые их результаты обнадеживают: уменьшилась скорость прогрессирования высокозлокачественных карином, увеличилась выживаемость.

Таким образом, таргетная терапии в лечении рака молочной железы – это та «соломинка», которая позволяет поддерживать лучшее качество жизни как женщин с метастатическими опухолями, так и излечить неинвазивный рак железы, обнаруженный на ранних стадиях.

Исследования, проводимые в этой области, позволяют рассчитывать, что вскоре женщины с высокозлокачественными типами данной опухоли также смогут надеяться на увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. На сегодняшний день трудность заключается в недостаточности достоверных онкобиомаркеров, которые бы позволили изобрести новые виды агентов для таргетной терапии.

Источник: ginekolog-i-ya.ru

Преимущества таргетной терапии

Можно выделить следующие преимущества таргетных препаратов:

  • Они могут быть эффективны против рака, который слабо отвечает на химиотерапию. Если химиопрепараты перестают помогать, и раковые клетки обладают определенными молекулярно-генетическими свойствами, таргетная терапия становится основным видом лечения.
  • Таргетные препараты не атакуют, как химиопрепараты, все быстро делящиеся клетки без разбора. У них есть конкретная «мишень». Они действуют более прицельно, поэтому вызывают меньше побочных эффектов.
  • Таргетные препараты, будучи добавлены к курсу химиотерапии, могут существенно повысить эффективность лечения.
  • Зачастую таргетные препараты помогают лечить запущенный рак как временно хроническое заболевание, подарить пациенту недели, месяцы, а иногда и годы жизни.

Препараты для таргетной терапии

В настоящее время существует довольно много разных таргетных препаратов. Одни уже давно внедрены в клиническую практику, другие недавно закончили или все еще проходят испытания. В зависимости от эффектов, их можно разделить, на несколько групп:

  • В каждой клетке человека работают так называемые сигнальные пути — каскады химических реакций, итогом которых является то или иное событие. Таргетные препараты могут блокировать звенья в сигнальных путях, отвечающих за размножение клеток.
  • Некоторые препараты изменяют важные белки таким образом, что клетка погибает.
  • Злокачественная опухоль активно растет и распространяется по организму, поэтому ей нужно много кислорода и питательных веществ. Раковые клетки выделяют вещества, которые стимулируют ангиогенез — рост новых сосудов. Существуют антиангиогенные таргетные препараты, которые могут их заблокировать.
  • Воздействуя на некоторые молекулы, можно активировать иммунитет, заставить его распознавать и убивать раковые клетки.
  • Есть таргетные препараты, которые вводят в раковые клетки токсины (при этом не затрагивая здоровые клетки), уничтожающие их.

При каких онкозаболеваниях применяют таргетную терапию?

Чтобы разобраться, будет ли эффективна таргетная терапия у конкретного пациента, необходимо провести молекулярно-генетический анализ клеток опухоли. Это поможет понять, есть ли в раковых клетках «мишень», против которой направлен тот или иной таргетный препарат. Зачастую врач назначает таргетную терапию при метастазах, при раке IV стадии, если другие препараты оказались неэффективны, если, несмотря на лечение, опухоль продолжает расти и распространяться по организму.

Таргетная терапия в лечении рака молочной железы

Рак молочной железы первым подвергся таргетной терапии в виде антигормонального препарата тамоксифена из группы антиэстрогенов. Внутри ядра клетки молочной железы находится гормональный рецептор, который соединяется с циркулирующими в крови половыми гормонами. Образовавшийся в результате слияния комплекс «рецептор+гормон» даёт импульс для дальнейшей клеточной жизнедеятельности: росту, размножению, изменению функций, то есть несёт в себе программу дальнейшей жизни (см. клинические исследования).

Гормональные препараты, созданные для лечения рака молочной железы, весьма похожи на настоящие гормоны, но несут в себе не программу жизни рака, а программу его смерти, и гормональный рецептор активно выбирает не родной гормон, а лекарство. Сегодня наряду с тамоксифеном используются антиэстрогены торемифен (фарестон) и фульвестрант (фазлодекс).

Вторую группу таргетных гормональных средств составляют ингибиторы фермента ароматазы, превращающего один вид полового гормона в другой. Ароматаза находится в жировой клетчатке и синтезируется яичниками, выключение её с помощью лекарственного препарата нарушает синтез гормона, в котором нуждаются раковые клетки.

Лечение герцептином

Чувствительность к химиотерапии можно предсказать по наличию специфического гена HER2-neu — гена множественной лекарственной резистентности. Обнаружение этого гена говорит о том, что опухоль может не реагировать на присутствие лекарства-убийцы.

Раковая клетка пытается избежать гибели несколькими способами, одновременно включая механизмы:

  • быстрого выведения химиопрепаратов в межклеточное пространство;
  • обезвреживая цитостатик специальными белками;
  • быстро восстанавливая повреждения;
  • изменяя мишень для препарата, предлагая ему похожий белок, не имеющий принципиального значения для дальнейшей жизнедеятельности;
  • изменяя роль ключевых генов, контролирующих клеточный апоптоз (гибель), которые больше не могут запустить фатальные изменения.

Найден ключевой ген рака молочной железы, получивший название HER 2, и заставляющий рецепторы на клеточной поверхности избыточно активно захватывать факторы клеточного роста, что приводит к неуправляемому делению. В некоторых случаях ген амплифицируется, то есть образует в ДНК не одну, а целый пучок генетических копий.

Блокирует ген HER 2 препарат герцептин (трастузумаб). Сам по себе герцептин не убивает рак, а «снимает» с него устойчивость к лекарствам, поэтому применяется вместе с химиопрепаратами. Замечена связь герцептина с иммунными защитниками, при большой концентрации в раке Т-лимфоцитов активность герцептина снижается.

Помогает работе герцептина ещё один таргетный препарат перьета (пертузумаб) — белок, синтезируемый иммунными клетками, или моноклональное антитело. Перьета на поверхности раковой клетки соединяется с определённым рецептором, не позволяя фактору роста проникнуть внутрь и активировать ген HER2. Перьета вводится вместе с герцептином и химиопрепаратом доцетакселом.

Аналогично герцептину работает лапатиниб (тайверб), применяемый во второй очереди после герцептина с перьетой.

Таргетная терапия при метастатическом раке легкого

Таргетные препараты при немелкоклеточном раке легкого могут применяться в сочетании с химиопрепаратами или самостоятельно. Применяются препараты, которые блокируют ангиогенез (рамицирумаб, бевацизумаб), мутантные белки, заставляющие раковые клетки размножаться: EGFR (афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб), ALK (бригатиниб, алектиниб, церитиниб, кризотиниб), BRAF (траметиниб, дабрафениб).

Таргетная терапия при меланоме

Исследования показывают, что примерно в половине всех меланом клетки имеют мутацию в гене BRAF. Из-за этого в них образуется одноименный мутантный белок, и они быстро размножаются. В таких случаях эффективны таргетные препараты из группы ингибиторов BRAF: дабрафениб, вемурафениб.

В тандеме с геном BRAF работает ген MEK. Если в нем обнаружена мутация, врач может назначить ингибиторы MEK: кобиметиниб и траметиниб.

Некоторые меланомы (на участках кожи, на которые постоянно воздействуют солнечные лучи, на ладонях и подошвах, слизистых оболочках, под ногтями) имеют мутацию в гене C-KIT. При этом могут помочь препараты иматиниб и нилотиниб.

Таргетная терапия при раке поджелудочной железы

На поздних стадиях рака поджелудочной железы некоторым пациентам назначают химиотерапию в сочетании с эрлотинибом, таргетным препаратом, который блокирует рецептор эпидермального фактора роста (EGRF).

Таргетная терапия при колоректальном раке

При раке толстой и прямой кишки применяются три группы таргетных препаратов:

  • Ингибиторы фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), белка, который вырабатывается раковыми клетками и стимулирует ангиогенез: рамуцирумаб, бевацизумаб.
  • Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, которые находятся на поверхности раковых клеток и, находясь в активном состоянии, заставляют их размножаться: панитумумаб, цетуксимаб.
  • Ингибиторы киназы — белка-фермента, который выполняет разные функции, в том числе стимулирует клеточный рост: регорафениб.

Таргетная терапия при раке желудка

Примерно в 1 из 5 случаев в клетках злокачественных опухолей желудка содержится повышенное количество белка HER2-neu (или только HER2), который стимулирует их размножение. В таких случаях применяют таргетный препарат трастузумаб (Герцептин). Также при раке желудка применяют ингибитор ангиогенеза рамуцирумаб (Цирамза).

Таргетная терапия при раке почки

При раке почек применяют:

  • Таргетные препараты, которые блокируют ангиогенез: бевацизумаб.
  • Таргетные препараты, которые блокируют белки-тирозинкиназы: сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб.
  • Таргетные препараты, которые блокируют белок mTOR: темсиролимус, эверолимус.

Отзыв пациента Европейской клиники о таргетной терапии

Цены на таргетную терапию в Москве

Стоимость 1 курса таргетной терапии — от 150 тыс. руб.

В Европейской клинике не ограничиваются химиотерапией, а при всех известных злокачественных заболеваниях используют весь спектр противоопухолевых средств, в том числе и инновационную таргетную терапию. Специальные программы помогают лучшей переносимости лечения и улучшению результатов противоопухолевой терапии.

Источник: www.euroonco.ru

Разработка и внедрение эффективной адъювантной терапии, основанной на применении краткосрочной (4–6 месяцев) химиотерапии или долгосрочной (5 лет) гормонотерапии позволили заметно увеличить выживаемость больных раком молочной железы (РМЖ). Однако в целом она не превышает 60%. Терапия же метастатического РМЖ все еще остается паллиативной, с очень низкой вероятностью достижения полной ремиссии и излечения заболевания. В последние несколько лет определенный успех в понимании ключевых событий неопластической трансформации позволил идентифицировать ряд молекулярных мишеней (targets), которые можно ингибировать с помощью новых препаратов. Среди этих мишеней важную патогенетическую роль играют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, HER–1 (ErbB1), HER2/neu (ErbB2), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). В нормальных (физиологических) условиях они регулируют межклеточное и клеточно–стромальное взаимодействие через сигнальную трансдукционную систему, контролируют клеточную выживаемость и пролиферацию, ангиогенез, адгезию. Эти протеины состоят из трех мембранных порций: внутренняя тирозинкиназа для трансдукции; короткая трансмембранная часть и внеклеточный (экстрацеллюлярный) рецепторный домен (ECD). Внекле­точ­ный домен EGFR, ErbB3 и ErbB4 взаимодействуют со специфическими растворимыми лигандами, но не идентифицированы лиганды для HER2 рецепторов. Присоединение лигандов к EGFR, ErbB3 и ErbB4 приводит к образованию гомодимерных или гетеродимерных рецепторных комплексов, а ErbB2 (HER2/neu) действует как «корецептор», облегчая сигнальную трансдукцию. ErbB1 и ErbB2 вовлечены в патогенез нескольких опухолей, включая РМЖ.
Амплификация гена HER2/neu (ErbB2) и/или экспрессия соответствующего протеина идентифицируется в 10–34% случаев инвазивных РМЖ. Повышенная экспрессия ErbB2 (HER2) обнаруживается на высоких уровнях уже при раке in situ и сохраняется на всем протяжении прогрессии, что подтверждается высокой конкордантностью экспрессии ErbB2 (HER2) между первичной опухолью и отдаленными метастазами у одной и той же больной. Несмотря на то, что селективный механизм амплификации онкогена HER2/neu остается неизвестным, уже продемонстрировано, что увеличение плотности протеина HER2 на поверхности клеток РМЖ ведет к образованию 2–х гомодимеров HER2 и гетеродимеров рецепторов EGF с последующими функциональными отклонениями. ErbB2 (HER2) позитивный РМЖ имеет отличительные молекулярные «сигнатуры» и существенно отличный паттерн генной экспрессии при сравнении с ErbB2 (HER2) негативным РМЖ. Повышенная экспрессия HER2/neu – неблагоприятный прогностический фактор, особенно при пораженных лимфатических узлах (N+), что совпадает с плохой дифференцировкой клеток, высокими показателями клеточной пролиферации, резистентностью к неантрациклиновой адъювантной химиотерапии и тамоксифену.
Как ErbB1 (EGFR/HER1), так и ErbB2 (HER2) являются «избранными» мишенями для противоопухолевой терапии. Одна стратегия представляет собой возможность ингибировать функцию рецепторов «нацеливаясь» на экстра–мембранный домен, с использованием моноклинальных антител. Альтернативный подход заключается в использовании так называемых малых молекул, которые ингибируют фосфорилированные домены тирозин–киназы одного или нескольких членов семейства HER.
Определение HER2–статуса и трастузумаб
Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против внеклеточного домена трансмембранного гликопротеина HER2/neu (ErbB2). [Longo, 2007].
Как экспериментальные, так и клинические исследования показали, что HER2–статус (сверхэкспрессия протеина/генная амплификация) является главным предсказывающим фактором ответа на лечение трастузумабом. Поэтому определение HER2 экспрес­сии/ам­пли­фикации представляет существенный шаг для отбора больных для лечения таким агентом.
Существует много противоречий, касающихся метода определения HER2. В клинической практике тестирование на HER2 проводится иммуно–гистохимическим методом для определения свехэкспрессии протеина, или методом FISH (флюоресцентная in situ гибридизация) для демонстрации генной амплификации. Иммуно–гисто­химический анализ – легко выполняемый и относительно недорогой тест, но его результаты варьируют в различных лабораториях и, поэтому, остаются субъективными. FISH тест – более дорогой, продолжительный по времени, но более объективный и высоко предсказывающий, особенно при промежуточном уровне иммуногистохимической оценки (HER2++).
Последние in vitro эксперименты свидетельствуют о возможных молекулярных механизмах резистентности к трастузумабу, включая потерю PTEN, увеличение активности рецептора инсулин–подобного фактора роста, нарушение регуляции р27 и VEFG–опосредованного ангиогенеза.
К настоящему времени имеются данные о более, чем 50 клинических исследований трастузумаба в паллиативном лечении в комбинации с различными химиотерапевтическими препаратами: паклитаксел, доцетаксел, капецитабин, винорельбин, гемцитабин, или с тройными комбинациями этих препаратов, причем в большинстве из них дополнение трастузумаба приводило к достоверному увеличению общего объективного ответа до 75–84%, времени до прогрессирования и общей выживаемости. Следует иметь в виду, что комбинация трастузумаба с антрациклинами (доксорубицин) оказалась весьма эффективной, однако при этом увеличивался риск кардиальных осложнений.
В исследовании HERA сравнивались одно– и двухлетнее лечение трастузумабом у больных с HER2(+) опухолями, закончивших, по крайней мере, 4 цикла адъювантной химиотерапии после завершения местно–ре­гио­нарного лечения. В исследовании (с участием, в том числе и российских центров – Москва, Казань, Санкт–Пе­тербург) включено 5090 больных с регионарными (рN+) и без регионарных (рN0) метастазов. После среднего периода наблюдения в 1 год относительная частота рецидива заболевания сократилась на 44%, а абсолютное увеличение показателей безрецидивной выживаемости достигло 8.4% (р<0,0001) среди получавших трастузумаб. Выраженная кардиотоксичность развилась у 0,5% больных получавших трастузумаб и у 0,3% из пациентов контрольной группы [Piccart, 2005].
Успешное применение трастузумаба в адъювантном режиме и в паллиативном лечении метастатических форм РМЖ дало основание для его применения в неоадъювантном (предоперационном) лечении [Steger 2002; Burstein 2003; Buzdar 2004]. В частности, в настоящее время проводятся такие исследования, как TECHNO и NOAH при этом последнее выполняется Ми­лан­ским онкологическим институтом, Институтом исследования рака (Барселона, Испания), Санкт–Пе­тер­бург­ским НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт–Пе­тер­бург­ским онкологическим институтом и Центром гинекологии и онкологии Красного Креста (г. Мюнхен, Германия) [Gianni 2007; Semiglazov 2007; Manikhas 2007].
Несомненно, что предоперационная системная терапия обеспечивает уникальную возможность исследовать ex vivo механизм действия таргетных препаратов.
Лапатиниб в лечении
распространенного рака молочной железы
Несмотря на эффективность трастузумаба, продемонстрированную во многих исследованиях, при раке молочной железы (РМЖ), нередко либо исходно присутствует, либо в ходе лечения развивается резистентность к трастузумабу, причины которой были упомянуты выше. Как следствие, появляется необходимость искать альтернативные пути блокирования HER2–«сиг­на­ли­зации».
Лапатиниб (Tykerb в США, Tyverb/Тайверб в Европе) – представляет собой малые молекулы, активные при пероральном приеме, ингибирующие и тирозинкиназу ErbB2 (HER2), и, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) I–го типа. Таким образом, лапатиниб – это первый двойной ингибитор тирозинкиназы. Важно и то, что в преклинических исследованиях лапатиниб не показал перекрестной резистентности с трастузумабом [Wood с соавт., 2004; Konecny с соавт., 2006].
В I–II фазах исследований была продемонстрирована клиническая активность лапатиниба в комбинации с капецитабином у больных с ErbB2 (HER2) позитивным РМЖ, при прогрессии на фоне трастузумаба. Профиль побочных эффектов комбинации оказался схожим с таковым при применении каждого из препаратов в монотерапии. В результате исследования были выявлены рекомендуемые дозы для комбинированной схемы: лапатиниб 1250 мг ежедневно и капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни, каждые 3 недели [Schwartz с соавт. 2004].
На основании результатов, полученных в исследованиях I–II фазы, с 2004 по 2006 г. было проведено крупное международное клиническое испытание III фазы – EGF100151 – с участием, в том числе, и целого ряда Рос­сийских онкологических центров [Geyer с соавт., 2006].
В исследование были включены пациентки с ErbB2 (HER2) позитивным местно распространенны (опухоль T4, IIIB или IIIC стадии) или метастатическим РМЖ, причем у всех пациенток наблюдалась прогрессия после или на фоне лечения, включавшего антрациклины + таксаны и трастузумаб. Оценка распространения заболевания осуществлялась по критериям RECIST, статус пациенток составлял 0–1 по критериям ECOG; включались больные с нормальным статусом фракции выброса левого желудочка (LVEF), ожидаемой продолжительностью жизни не менее 12 недель. Это было рандомизированное исследование, в котором пациентки, с РМЖ получали либо лапатиниб + капецитабин, либо только капецитабин. Комбинированный режим состоял из лапатиниба в дозе 1250 мг ежедневно, за 1 ч до или после завтрака, на постоянной основе, и капецитабин в дозе 2000 мг/м2, на два приема, с 1–го по 14–й день, каждые 21 день. Капецитабин в качестве монотерапии (контрольная группа) назначался в дозе 2500 мг/м2, по той же схеме. Прием лапатиниба прекращался, если возникала интерстициальная пневмония 3–й – 4–й степени или кардиальная дисфункция.
Первичной целью исследования была оценка времени до прогрессирования, определяемое как промежуток времени от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти от РМЖ. Вторичными целями были: оценка безпрогрессивной выживаемости, определяемой как время от рандомизации до прогрессирования или смерти от любой причины, общая выживаемость, общий объективный ответ или клинически благоприятный ответ, определяемый как полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания на протяжении по крайней мере 6 месяцев.
Набор пациентов был начат в марте 2004 г. и завершен в ноябре 2005 г. К этому времени было зарегистрировано 146 «событий» прогрессирования заболевания у 324 больных, включенных в исследование (163 больных получили комбинированную терапию [лапатиниб + капецитабин] а 161 больная – монотерапию капецитабином). Незави­симый обзор данных позволил проанализировать 121 «событие» – 49 случаев прогрессирования заболевания наблюдалось в группе комбинированного лечения (лапатиниб + капецитабин) и 72 случая в контрольной группе (один капецитабин). Сокращение риска прогрессирования благодаря добавлению лапатинибау достигло 51% (р<0,001). Время до прогрессирования равнялось 8,4 месяца в комбинированной группе и 4,4 месяца – в группе монотерапии (р<0,001). В связи со столь убедительными данными о превосходстве лапатиниб–содержащей терапии над монотерапией, Независимым наблюдательным комитетом было рекомендовано прекратить дальнейший набор в исследование и перевести всех пациенток, получавших капецитабин, с их согласия и с согласия их лечащих врачей, на терапию лапатинибом в комбинации с капецитабином. Общий объективный ответ наблюдался у 22% больных, получавших комбинированную терапию и у 14% больных контрольной группы (р=0,09). Клинически благоприятный эффект наблюдался у 27% больных, получавших лапатиниб + капецитабин и у 18% больных, получавших один капецитабин (табл. 1).
Из–за побочных токсических эффектов лечение было прекращено у 22 больных (13%), получавших комбинированную терапию и у 18 женщин (12%) – монотерапию капецитабином. Большинство побочных эффектов расценивалось как 1, 2 или 3–й степени. 4–я степень диареи наблюдалась у двух больных (1%) комбинированной группы. 4–я степень утомляемости, головной боли и головокружения сообщалась в группе монотерапии. Бес­симптомные кардиальные события идентифицированы у 4 женщин комбинированной группы и у 1 женщины контрольной группы. Не было различий между группами в значениях LVEF (фракция выброса левого желудочка).
В целом, промежуточный анализ исследования показал, что добавление лапатиниба к капецитабину у больных с распространенным HER2(+) РМЖ, прогрессирующим после терапии трастузумабом + антрациклины и таксаны, ассоциируется с 51% сокращением относительного риска прогрессирования заболевания. По сравнению с одним капецитабином, комбинированное лечение (лапатиниб + капецитабин) не ассоциируется с увеличением риска серьезных токсических эффектов.
Развитие метастазов в головном мозге представляется серьезной клинической проблемой у 1/3 женщин с отдаленными метастазами РМЖ, получавших или получающих трастузумаб. В данном исследовании, в группе лапатиниба и капецитабина у значительно меньшего количества больных, по сравнению с группой монотерапии капецитабином, наблюдались метастазы в головной мозг: 4 (2 %) против 13 (6 %) (р<0,05).
Данное исследование показало, что лапатиниб – ингибитор тирозин–киназы, блокирующий сигнальные пути ErbB2 (HER2) и EGFR через ингибицию аутофосфорилизирующих сайтов рецепторов, клинически активен даже при трастузумаб–резистентном или рефрактерном ErbB2 (HER2) позитивном РМЖ, то есть у «сильно предлеченных» пациенток. Однако, с учетом полученных данных, в настоящее время проведено и проводится сразу несколько исследований лапатиниба при «раннем» РМЖ, в том числе, в адъювантных и неоадъювантных режимах.
Ингибирование ангиогенеза:
бевацизумаб и пазопаниб
Еще одной мишенью для биологически направленной терапии является ангиогенез. Ангиогенез играет существенную роль в развитии РМЖ, инвазии и метастазировании. VEGF – наиболее мощный регулирующий ангиогенный фактор. Биологические эффекты VEGF опосредуются специфическими рецепторами эндотелия: VЕGF–R1, VEGF–R2 и VEGF–R3. Ряд антиангиогенных агентов исследованы в I, II и III фазах, в том числе, анти–VEGF–A моноклональное антитело бевацизумаб, показавший в исследовании III фазы, в комбинации с паклитакселом, большую эффективность, по сравнению с паклитакселом в монотерапии. Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами при этом были гипертензия, протеинурия и нейропатия [Miller и соавт., 2005; Gasparini и соавт., 2005]. Антиангиогенные агенты исследуются и в неоадъювантных режимах [Wedam с соавт., 2004].
Кроме того, в настоящее время проводятся клинические исследования нового мощного ингибитора киназы рецептора VEGF (VEGFR) пазопаниба при ErbB2 (HER2) позитивном РМЖ, показавшего весьма привлекательное соотношение эффективности и безопасности в более ранних исследованиях, в том числе в комбинации с лапатинибом [Dejonge с соавт., 2006]. Так, анализ безопасности пазопаниба в дозе 200–500 мг в сутки per os, в сочетании с лапатинибом в дозе 750–1500 мг в день per os, проводившийся в рамках одного из клинических исследований, показал, что большинство побочных явлений на фоне комбинированной терапии были не более чем 2 степени, и что, в целом, переносимость комбинации не отличалась от переносимости каждого из препаратов при их назначении в режиме монотерапии.
Заключение
При оценке первых результатов применения таргетной терапии, следует иметь в виду, что РМЖ – гетерогенное заболевание, характеризующееся опухоль–специ­фи­ческими мутациями и различными патогенетическими путями дальнейшего развития опухоли. Наце­лен­ное воздействие на эти «сигнальные» пути с помощью новых таргетных агентов, основанное на молекулярно–биоло­гических характеристиках заболевания (трас­ту­зумаб, лапатиниб, бевацизумаб, пазопаниб и др.), может оказаться ключевым направлением лечения РМЖ уже в ближайшее время. В частности, весьма перспективным кажется клиническое развитие и внедрение в практику в ближайшее время двойного ингибитора лапатиниба, действующего сразу на две мишени – EGFR и ErbB2. Мультитаргетная терапия представляется целесообразной и многообещающей не только благодаря ее эффективности в подавлении опухоли, но и возможности преодоления резистентности опухолевых клонов, что является одной из важнейших задач противоопухолевой терапии.

Таргетные препараты при раке молочной железы

Литература
1. Burstein J. Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin /cyclophosphamide for HER2– overexpressing stage II or III breast cancer:a pilot study.J Clin Oncol 2003.–vol.21.–p.46–53.
2. Buzdar A.U., Ibrahim N.K., Francis D., Booser D.J., Thomas E.S., Theriault R.L., et al. Significantly higher pathological complete remission(PCR) rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab,paclitaxel and epirubicin chemotherapy:Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2–positive operable breast cancer.J.Clin Oncol.2005.–vol.23.–p.3676–85.
3. Dejonge et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2006;24(18S): abstract 3088
4. Geyer С., Forster J., Lindquist D., Chan S., Romieu C., Pienkowski T., Jagiello–Gruszfeld A., Crown J., Chan A., Kaufman B., Skarlos D., Campone M., Davidson N., Berger M., Oliva C., Rubin S., Stein S., Cameron D.
Lapatinib plus Capecitabine for HER2–Positive Advanced Breast Cancer.
N.Eng.J.Med.2006.–vol.355.–p.2733–2743
5. Konecny G.E, Pegram M.D., Venkatesan N., et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016)against HER2–overexpressing and trastuzumab–treated breast cancer cells.Cancer Res 2006.–vol.66.–p.1630–9
6. Longo R., Torino F. and Gasparini G. Target Therapy of Breast Cancer. Current Pharmaceutical Design,2007.–vol.13.–p.497–517.
7. Overmoyer B., Silverman P., Leeming R., Dumadag L., Beman M., et al. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel with or without bevacizumab in patients with locally advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004–vol.88:S106(abstract 2088).
8. Piccart–Gebhart M.J., Procter M., Leyland–Jones B., Goldhirsch A., Untch M, Smith I., et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2–positive breast cancer.N Engl J Med 2005.–vol.353.–p.1659–72.
9. Romond E.H., Bryant J., Suman V.J., Geyer C.E., Davidson N.E., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2–positive breast cancer. N Engl J Med 2005.–vol.353.–p.1673–84.
10. Schwartz G., Chu Q.S., Hammond L.A., et al. Phase I clinical,biology,and pharmacokinetic study of the combination of GW572016 and capecitabine in patients with advanced solid tumors.Proc Am Soc Clin Oncol 2004.–vol.23:Suppl 14S:212s.abstract.
11. Slamon D., Eiermann W., Robert N., Pienkowski T., Martin M., Pawlicki M., et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel(ACaT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab(ACaTH)with docetaxel,carboplatin and trastuzumab(TCH) in HER2 positive early breast cancer patients:BCIRG 006 study.Breast Cancer Res Treat 2005.–vol.94(Suppl1):S5(abstract 1).
12. Steger G.G., Wenzel C., Locker G.J., Rudas M., Gnant M.F., Taucher S., et al. Pilot–trial of trastuzumab+weekly epidoxorubicin/docetaxel in the neoadjuvant treatment of primary breast cancer – preliminary results.Proc Am Soc Clin Oncol 2002.–vol.39b(abstract 1966).
13. Wedam S., Low J., Yang X., Chow C., Berman A., Eulate R., et al. A pilot study to evaluate response and angiogenesis after treatment with bevacizumab in patients with inflammatory breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004.–vol.23.–p.21(abstract 578).
14. Wood E.R., Truesdale A.T., McDonald O.B., et al. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off–rate,and receptor activity in tumor cells.Cancer Res.– 2004.–vol.64.–p.6652–9.

Источник: www.rmj.ru

Показания к проведению

Таргетное лечение применяется не только при раке молочной железы, но и при опухолях других локализаций. Но в случае опухоли груди показаниями к приему препаратов этой группы являются следующие клинические симптомы и данные лабораторных и инструментальных исследований:

  • Уплотнение в молочной железе. Оно может быть обнаружено самой пациенткой или доктором женской консультации при диспансерном осмотре.
  • Изменения в области соска. При опухолях молочных желез этот участок приобретает вид лимонной корки. Сам сосок часто втягивается.
  • Наличие при ультразвуковом исследовании гиперэхогенных или анэхогенных участков. Эти данные свидетельствуют об аномальных уплотнениях паренхимы органа.
  • Присутствие на снимках компьютерной и магнитно-резонансной томографии новообразований в характерных регионах железы.
  • Обнаружение в крови специфических онкологических маркеров.
  • Стремительное снижение веса пациентки. Опухоль, отбирающая из кровеносного русла питательные вещества, быстро истощает организм.
  • Ухудшение биохимических показателей крови. В кровеносном русле растет концентрация трансаминаз — аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы.
  • Появление водянистых или кровянистых выделений из соска.

Вернуться к оглавлению

Препараты и их краткая характеристика

Таргетные препараты при раке молочной железы
Герцептин оказывает угнетающее действие на злокачественных клетки, вследствие чего новообразование уменьшается.

При злокачественных новообразованиях этой локализации первыми были применены такие таргетные препараты, как «Тамоксифен» и группа антиэстрогенов. Клинические исследования этих медикаментов доказали, что их гормоноподобная структура оптимально подходит для миграции в ядро опухоли. Среди антиэстрогенов предпочтение отдают «Торемифену» и «Фульвистранту». Еще одной группой, хорошо зарекомендовавшей себя в борьбе с грудным раком, являются ингибиторы энзимов aроматаз, синтезируемых женскими половыми органами. «Золотым стандартом» современной онкологии является лекарство «Герцептин». Он имеет белковую природу и способен снижать резистентность опухолевых клеток к другим медикаментам, навязывая им своеобразный иммунодефицит. Еще одно лекарственное средство «Пертузумаб», по химической природе принадлежащее к моноклональным антителам, отлично подкрепляет работу «Герцептина».

Вернуться к оглавлению

Методика применения

Перед началом противоопухолевой терапии таргетными препаратами необходима постановка пробы на экспрессию опухолевых генов. Все описанные медикаменты вводятся внутривенно и капельно. Противопоказано доставлять эти лекарства в сосудистое русло струйно или болюсно. Игнорирование этого правила влечет за собой тяжелые осложнения вплоть до летального исхода. Медикаменты можно использовать отдельно, в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Выделяют нагрузочные и поддерживающие дозы. Их рассчитывают на килограмм массы тела пациента. При введении препарата нужно контролировать инфузионную реакцию для исключения анафилактического шока.

Вернуться к оглавлению

Противопоказания к приему

Таргетные препараты при раке молочной железы
Пациентам, у которых имеются сердечно-сосудистые заболевания, использование противоопухолевых средств не рекомендуется.

Противоопухолевые медикаментозные средства противопоказано принимать пациентам с гиперчувствительностью к ним. Если у больных диагностирована чувствительность к белкам клеток яичников китайского хомяка, это также является прямым противопоказанием к приему лекарств, поскольку последние изготовляются с использованием этих протеинов. Нежелательно вводить лекарства, если пациенты уже получают антрациклины. Эти медикаменты являются антагонистами. Еще одним противопоказанием считается сильная одышка в состоянии покоя, обусловленная метастазированием в легкие или сопутствующими сердечно-сосудистыми патологиями.

Вернуться к оглавлению

Побочные эффекты

Употребление противоопухолевых лекарств оказывает множественные негативные эффекты на разные органы и системы. Они являются кардиотоксическими и приводят к миокардиодистрофии. Таргетные медикаменты провоцируют инфузионные реакции, проявляющиеся анафилактоидным шоком. Они считаются гематотоксическими, что диагностируется по нейтропении в общем анализе крови. Множественные побочные эффекты наблюдаются и со стороны гастроинтестинального тракта, сердечно-сосудистой, выделительной и дыхательной систем. Лекарства провоцируют легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром. Они способны вызвать гриппоподобную реакцию, сопровождающуюся гектической температурой. Также медикаменты часто провоцируют психические расстройства и нарушения деятельности иммунной системы.

Источник: InfoOnkolog.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.