Метастазирование рака молочной железы


В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Тема метастазирования опухолей не раз освещалась на «Биомолекуле»: «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?» [2], «Метастазирование опухолей» [3], «МикроРНК участвует в регуляции метастазирования опухолей» [4]. Раку молочной железы посвящена статья «Рак молочной железы с семейной историей» [5].

Рак молочной железы и кость


Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].


Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].


Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Про влияние рака на иммунную систему можно прочитать в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [14].

Добродетельный цикл

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].


Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости.


седние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Что же происходит при метастазировании?

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).


О том, как микроокружение влияет на опухоль, можно прочитать в статье «Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака» [17].

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Роль остеокластов


Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Роль остеобластов

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.


Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

О том, что такое апоптоз, читайте в другой статье на «Биомолекуле»: «12 методов в картинках: проточная цитофлуориметрия»[25].

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.


Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Роль остеоцитов

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Терапевтические стратегии

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].


Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная терапия

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная терапия

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Про иммунотерапию опухолевых заболеваний «Биомолекула» рассказывала в статьях: «Иммуностимулирующие вакцины» [30], «Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак» [31], «Прямая атака в центр опухоли» [32].

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местная терапия

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

Лучевая терапия

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургия

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Иммунотерапия

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Будущие направления

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

Источник: biomolecula.ru

Частные случаи метастазирования

В отдельных случаях, если клиническая картина анализа крови не дает однозначного ответа на уровень агрессивности развития заболевания, а лечащий врач подозревает более острую форму онкологии, то дополнительно может быть назначен иммуногистохимический комплексный анализ. В таком случае, исследуемым веществом является фрагмент ткани опухоли.

По результатам данного анализа можно максимально точно диагностировать тип рака груди, не дожидаясь пока распространит рак молочной железы метастазы по всему организму. Применение этого вида анализа увеличивает шансы пациентки на полное выздоровление в кратчайшие сроки, так как онкологи на ранних стадиях получают детальную информацию о типе опухоли, и способны спрогнозировать ее поведение, проводят подбор комплекса препаратов для проведения адекватной терапии.

Выявленные в ходе анализа МРМЖ свидетельствуют лишь об одном, что болезнь перешла в следующую, более тяжелую стадию, а иммунная система уже не способна, как прежде, поддерживать здоровье больной. Рак груди коварен тем, что его метастазы, в первую очередь, поражают ближайшие органы и ткани: легкие, позвоночник, другие кости, находящиеся в непосредственной близости к злокачественному образованию.

Даже после полного выздоровления пациентка может продолжать оставаться носителем раковых клеток, которые проникли в тот или иной орган, и пребывают в латентном состоянии. Спустя многие годы эти скрытые агент могут активировать развитие новой опухоли уже в совершенно другой части тела.

Запустить фактор роста скрытых метастаз способны различные факторы: стрессовая ситуация, злоупотребление алкоголем, курение, неправильное питание, плохая экологическая ситуация. Именно поэтому полностью выздоровевшим онкологическим больным, в том числе раком молочной железы, рекомендовано проходить плановое обследование с употреблением профилактических лекарственных препаратов.

Рак груди и его метастазирование

Рак груди

При распространении метастаз по лимфатическим каналам, злокачественные клетки обнаруживают в лимфатических узлах, которые находятся в непосредственной близости от молочной железы. Первым таким признаком является увеличение подмышечных, окологрудинных, подключичных лимфоузлов. Такой путь миграции метастаз является не самым худшим вариантом развития событий для больной, так как раковые клетки ограничены в своем распространении, и не так быстро достигнут жизненно важных органов.

Метастазирование злокачественных клеток рака груди путем их разноса кровотоком является наиболее опасным видом поражения организма онкологическим заболеванием.

В таком случае метастазы рака молочной железы обнаруживаются в спинном мозге, губчастых костях, печени, легких, поражаются почки, как основной орган, производящий фильтрацию и очистку крови. При попадании вместе с кровотоком метастаз в следующие органы и системы, женщина испытывает определенные симптомы, а именно:

  • метастазы в губчастых костях вызывают ноющую боль в позвонках, крутят кости таза и крупных суставов. Может чувствоваться слабость в нижних конечностях. Не редки случаи, когда при поражении поясничных позвонков у пациенток развивается недержание мочи и кала;
  • в случае попадания метастаз в головной мозг, пациентки жалуются на обширную головную боль, головокружение, нарушения функции органа зрения;
  • если метастазы рака молочной железы поражают легкие, то первым симптомом является не проходящий кашель, одышка, сокращение объема ранее нормально работающих тканей части легких;
  • при поражении метастазами печени, женщины жалуются на постоянную боль в правом подреберье, пропадает аппетит, резко снижается масса тела, в некоторых случаях возможно развитие желтушности кожных покровов и белков глаз.

Основная опасность метастазирования рака молочной железы заключается в том, что даже одна злокачественная клетка, попавшая в здоровый орган, способна положить начало делению новых себе подобных биологических агентов.

В дальнейшем это приводит к формированию полноценной опухоли. При этом, изначально, она может быть настолько маленькой, что больная даже не подозревает о наличии раковых метастаз в ее органах.

Источник: oncologypro.ru

Метастазы при раке молочной железы

Если при обследовании и во время операции метастазы при раке молочной железы не найдены, то это вовсе не означает, что их нет. Непредсказуемость опухоли – самая большая проблема онкологии: никогда нельзя быть уверенным в том, что незначительное количество раковых клеток не отправилось в путь по лимфатической или кровеносной системе. Близко расположенные и отдаленные метастазы при раке молочной железы распространяются следующими путями:

  • По млечным протокам;
  • Через лимфатические сосуды и узлы;
  • С током крови.

Даже при малоинвазивной карциноме возможно возникновение метастазирования. Проникновение опухолевых клеток в лимфоузлы выявляется:

  • При раке in situ в 5% случаев;
  • На фоне обнаружения опухоли до 0.5 см – 24%;
  • При размере первичного очага 0,6-1 см – 27%.

Первый удар опухолевой армии принимает на себя лимфатическая система. Именно поэтому при проведении самообследования необходимо прощупать подмышечную область: при обнаружении любых узлов или шишек надо обратиться к врачу и провести обследование.

Поражение лимфатических узлов

В большинстве случаев первым этапом метастазирования является попадание раковых клеток в следующие лимфатические узлы:

  • Подмышечные (до 70%);
  • Подключичные (около 20%);
  • Парастернальные;
  • Подлопаточные;
  • Позадигрудинные;
  • Межреберные.

Редкий вариант распространения опухоли – перекрестный, из первичного очага в подмышечные лимфоузлы на противоположной стороне. Но это уже относится к отдаленному метастазированию.

Грудь и лимфоузлы
Большая часть лимфооттока проходит через подмышечные лимфоузлы

Источник: parashistay.ru

Основные пути метастазирования рака груди

Лимфогенные метастазы при раке молочной железы выявляются в регионарных (ближайших) лимфатических узлах — передних грудных, подмышечных, под- и надключичных, окологрудинных. Гематогенные метастазы обнаруживаются чаще в губчатых костях, легких, cпинном мозге, почках, печени. — губчатые кости, головной или спинной мозг, а также печень. Попадание опухолевых клеток в каждый из этих органов и увеличение опухолевого островка до размеров метастаза сопровождается следующими клиническими проявлениями.

Губчатые кости скелета: как правило, наблюдаются: боль в спине (позвонках), костях таза или крупных суставах (коленных, тазобедренных), которая стабильно нарастает более 2 – 3 недель. В случае поражения позвоноков (чаще поясничных) имеет место так называемая корешковая симптоматика, обусловленная сдавлением спинно-мозговых нервов – появляется онемение или слабость в конечностях, нарушается физиологическая активность кишечника и мочевого пузыря c развитием недержание мочи и кала и т.д.

Головной мозг: самым частым симптомом является головная боль, таже очень часто развивается общая и мышечная слабость в ногах или руках, могут возникать нарушения зрения по типу выпадения полей зрения или двоения в глазах. Нередки при поражении головного мозга психологические нарушения, снижение уровня сознания, судороги.

Легкие: у большинства пациенток наблюдается непроходящий кашель, как продуктивный (с мокротой), так и без таковой. По мере прогрессирования заболевания и уменьшения эффективно работающей легочной ткани развивается одышка при небольшой нагрузке, усиливающаяся до одышки в покое.

Печень: наличие метастазов сопровождается длительная боль в животе, вздутием и чувством тяжести; по мере прогрессирования поражения и уменьшения объема функционирующей ткани печени развивается желтуха, наблюдается стойкое снижение массы тела.

Метастазы рака груди: основные методы диагностики.

Если вторичный очаг развился в одном месте, то вполне вероятно, что он возникнет где-нибудь ещё. При этом новообразование может быть настолько маленьким, что пациентка его даже не ощущает.

Поиск метастазов проводится при подозрении на рецидив рака груди после ранее проведенного исследования, или в процессе окончательной диагностики рака молочной железы после его первичного выявления. Одним из первичных методов диагностики при поиске метастаза является определение уровня онкомаркеров, специфических для рака груди — CEA, CA15-3, CA 27-29.

Учитывая большую обследованную площадь тела, при поиске местазов в кости проводят cцинтиграфию костной системы, которая при одиночных подозрительных узлах может быть дополнена прицельным рентгеновским исследованием подозрительных участков.

Также используются классические методы диагностики, включая УЗИ органов брюшной полости, МРТ спинного и головного мозга, Компьютерная томография грудной клетки, живота, таза или головного мозга, а также ПЭТ-КТ.

Метастазы рака груди. Какие применяют методы лечения?

Лечение метастазов условно подразделяется на 3 типа:

  • местную (локальную) терапию, целью которой является уничтожение метастазов;
  • системную терапию, направленную на обезвреживание злокачественных клеток за пределами вторичных очагов;
  • обезболивающие препараты.

Системная включает в себя гормоно- и химиотерапию, другие новые методы (в том числе и дополнительные). Результат от её применения появляется не сразу, а на метастазы нужно быстрое воздействие, чтобы предупредить их негативное влияние на спинной и головной мозг, костную ткань. Поэтому важно сочетание вышеперечисленных методов с лучевой терапией.

При локальной используют методы: лучевую терапию, стероидные препараты, оперативное вмешательство (для восстановления целостности костей и устранения сдавливания тканей).

В ожидании действия от применения системной терапии назначают обезболивающие средства. Вторичные очаги негативно влияют на определённые органы, для облегчения СЃРёРјРїС‚РѕРјРѕРІ применяют местное лечение. При поражении костной ткани назначаются лекарственные средства для её восстановления.

Лечение метастатического рака печени является одной из наиболее благодатных отраслей онкологии. Даже во врачебной среде укоренилось предубеждение, что наличие одиночных метастазов в печени означает полную бесперспективность лечения и немедленную смерть. Современные методы малоинвазивного лечения позволяют полностью убрать метастазы и сохранить нормальную функцию печени на несколько лет. С этой целью используются такие методики, как экономная резекция печени во время открытой операции, а также РЧА — чрезкожная чрезпеченочная радиочастотная аблация печени, а также с помощью метода плазмохирургии на аппарат PlasmaJet.

Хирургическое лечение заменяется на системную химиотерапию при множественных узлах или метастазах больших размеров и сложной формы, затрагивающей несколько сегментов печени.

Когда можно ожидать наилучших результатов от лечения?

Максимально удаётся продлить жизнь, её качество (облегчение проявлений вторичных очагов заболевания и увеличение периода ремиссии с минимальными побочными эффектами):

  • при не распространении опухоли на такие важные органы как лёгкие, головной мозг и печень;
  • при поражении вторичными очагами не более 3-х органов или областей организма;
  • если клетки метастатического новообразования обладают гормональными рецепторами;
  • если присутствует реакция опухоли на проведение гормоно- и химиотерапии;
  • если ещё не все методы лечения были использованы.

Если лечить метастазы при раке молочной железы, сколько ещё можно прожить?

Правильно подобранная терапия позволяет продлить жизнь женщинам с метастатическим раком uhelb на 3-5 лет, обеспечив 85-90% пятилетнюю выживаемость и очень высокое качество жизни. В большинстве стран Западной Европы данный показатель составляет около 7-12 лет.

Сколько времени пациентка проживёт с тем или иным метастазом, точно сказать никто не сможет, что связано с индивидуальными особенностями организма, стадией заболевания и его распространением. Одним удаётся продлить жизнь на десятилетие (и даже более), а другим – всего лишь на несколько лет.

Источник: www.raka-grudi.net

Пути метастазирования РМЖ

Метастазирование рака молочной железы может происходить практически во все органы и ткани. Как правило, подобное наблюдается на 3-4 стадии заболевания, однако агрессивные опухоли начинают распространяться намного раньше. В первую очередь под удар попадают близлежащие лимфоузлы и ткани. Раковые клетки могут распространяться с током крови и лимфы.

Гематогенные метастазы чаще всего обнаруживаются в легких, печени, костном мозге, длинных костях и почках. Лимфогенные поражают как регионарные, так и отдаленные лимфатические узлы.

При наличии метастазов в костях пациентка жалуется на сильные боли в позвоночнике, тазобедренных, коленных и голеностопных суставах. Ткани становятся хрупкими, что является причиной получения патологических переломов. Конечности утрачивают чувствительность, нередко наблюдаются параличи и парезы.

При переломе лечение проводится с помощью фиксирующих аппаратов и облучения пораженных раковыми клетками областей. Самостоятельное заживление при наличии раковых клеток невозможно. Дополнительно назначается препарат Зомета, повышающий плотность костных тканей.

стадии рака молочной железы

Подобное лечение обладает рядом побочных эффектов, наиболее опасными среди которых являются:

  • разрушение нижней челюсти;
  • нарушение функций печени и почек.

Гиперкальциемия – повышенное количество кальция в крови, служит характерным признаком метастазирования РМЖ в кости. Ее причиной может стать как жизнедеятельность опухоли, так и последствия агрессивных способов лечения. Это состояние считается опасным для жизни, поэтому терапевтические мероприятия должны начинаться как можно раньше. Как проводится и помогает ли химиотерапия в лечении этого недуга можете прочитать на этой странице.

Проникающие в позвоночник метастазы сдавливают спинной мозг и нервные окончания. Пациентка испытывает слабость в ногах, боли в пораженных позвонках невозможно купировать с помощью ненаркотических анальгетиков.

Поражение нижних отделов позвоночника способствует нарушению функций мочевого пузыря и кишечника, основными признаками такого состояния являются:

  • недержание мочи;
  • спонтанная дефекация.

При проникновении метастазов в головной мозг развивается выраженный болевой синдром и слабость в конечностях, наблюдается снижение остроты зрения, двоение в глазах. Возможно нарушение интеллектуальной деятельности и возникновение эпилептических приступов. Достаточно часто метастазы рака грудной железы обнаруживаются в печени, легких и плевре.

При поражении дыхательной системы появляется мучительный сухой кашель, боли за грудиной. Пациентка теряет аппетит, ее организм истощается. Метастазы в печени приводят к развитию механической желтухи, основными симптомами которой являются:

  • нарушение пищеварения;
  • желтый цвет кожных покровов;
  • повышение уровня билирубина в крови.

Сдавливание полой вены приводит к развитию такого осложнения, как асцит.

Появление раковых клеток в плевральной полости способствует развитию одышки и болей за грудиной. Нередко наблюдается гидроторакс – скопление жидкости в грудной клетке. Первая помощь заключается в откачивании экссудата с помощью шприца или гибкой трубки, подключенной к аспиратору.

Введение талька или антисептика способствует зарастанию плевральной полости, что предотвращает повторное накопление жидкости.

Таким образом, опухоль в молочной железе может распространяться далеко за ее пределы, поражая все органы и системы. При обследовании может выявляться несколько вторичных очагов. Способ лечения подбирается индивидуально, реабилитация подразумевает восстановление функций иммунной системы, которая подвергается разрушительному воздействию цитостатиков и радиации.

Как выявляют метастазы РМЖ?

Если метастазы обнаружились в одном органе, вероятно, они имеются и в других. При этом очаг поражения может обладать настолько маленькими размерами, что женщина не будет испытывать никаких неприятных ощущений. Диагностика метастаз выполняется после гистологического исследования тканей молочной железы либо одновременно с ним.

Наиболее распространенным способом выявления метастазов является анализ крови на онкомаркеры. Поиск вторичных очагов в костях осуществляется методом сцинтиграфии, которая при наличии подозрительных образований дополняется рентгенологическим исследованием.

ощупывание молочной железы

Для обнаружения метастазов в брюшной полости используется УЗИ. МРТ и КТ позволяют выявить раковые клетки в костном и головном мозге, органах дыхания.

Источник: pro-rak.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.