Иммунотерапия при раке яичников


Чудачество, ставшее чудом 

Профессор Евгений Имянитов, руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, заведующий кафедрой медицинской генетики Санкт-Петербургского педиатрического университета, профессор кафедры онкологии Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова рассказал о том, как зародилась идея, приведшая к совершенно новому направлению в лечении, о котором мы говорим сегодня.

«Иммунология в современном виде появилась в середине двадцатого века. Было интуитивно понятно, что надо попытаться найти у пациентов нарушение иммунитета, которое приводит к тому, что опухоль ускользает из-под контроля защитных сил организма. Но если быть честным, то в 80–90 гг. прошлого столетия вся эта деятельность стала восприниматься немного как чудачество». 

Перелом произошел на рубеже веков. Экспериментально было доказано, что опухоли, которые возникают у нормальных мышей, проходят иммуноредактирование, то есть они адаптируются к локальным условиям иммунитета. Это вызвало новый всплеск интереса к проблеме. 

«Системного нарушения иммунитета у онкологического пациента искать не надо, его скорее всего просто нет. А для жизни опухоли мало, чтобы она делилась, образовывала метастазы, и т.д. Необходимо также продуцировать факторы, которые обеспечивают локальную (периопухолевую) иммуносупрессию», – обозначил профессор Имянитов суть новых знаний. 


Попали в историю 

Основной целью ученых стало определить механизмы обхода опухолью иммунного ответа и нейтрализовать эту способность опухоли. И вот на удочку исследователей попались клеточный рецептор PD-1 и его лиганд (фактор-партнер) PD-L1. В здоровом организме, лиганды PD-L1 и PD-L2 связываются с PD-1 и активируют его, это специфический рецептор Т-клеток, который защищает здоровые клетки от случайного поражения. 

В 2002 г. Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё обнаружили, что опухоль продуцирует избыточное количество лиганда PD-L1 и за счет этого маскируется. Если прервать связь PD-1 с PD-L1, то скорость прогрессии опухоли падает. 

Первыми иммунотерапевтическими препаратами стали ингибиторы PD-1, в результате их действия лиганду PD-L1 не с чем стало связываться. На сегодняшний день в российской практике применяются уже несколько таких лекарств. 

Следующим поколением препаратов стали ингибиторы PD-L1. Важно, что этот лиганд связывается не только с PD-1, но и с рецептором B7.1, разрыв этой связи обеспечивает активацию Т-клеток. 


Кроме того, предварительные исследования позволяют сделать вывод о том, что ингибиторы PD-L1 не нарушают связь другого лиганда PD-L2 с PD-1, ответственную за иммунную саморегуляцию, и тем самым не допускается развития аутоиммунных реакций. 

Новый фактор 

Первым ингибитором PD-L1, зарегистрированным в России, стал препарат атезолизумаб компании Roche. Пока показаниями для его применения стали уротелиальный рак (рак мочевого пузыря) и немелкоклеточный рак легкого.  По словам профессора, руководителя онкологического отделения противоопухолевой терапии Центральной клинической больницы Управления делами Президента РФ, члена правления RUSSCO Дмитрия Носова, на протяжении последних двух десятилетий не было практически никаких изменений в алгоритме лекарственного лечения метастатического уротелиального рака. 

Несмотря на то, что рак мочевого пузыря считается опухолью относительно чувствительной к химиотерапии, продолжительность жизни больных при использовании данного лекарственного подхода остается невысокой.  Максимально, чего  удалось добиться – увеличить медиану продолжительности жизни пациентов  с метастатическим раком мочевого пузыря с шести до двенадцати месяцев, обратил он внимание. 

«Примерно у 50% больных этим видом рака мы не можем использовать стандартные режимы химиотерапии с включением цисплатина из-за соматического состояния больного, пожилого возраста, нарушений  почечной функции», – поделился эксперт. 


Таким образом, большое число больных не могут получить стандартные химиотерапевтические режимы в качестве первой линии лечения. В том случае, если и удается добиться эффекта от химиотерапии, он не очень продолжительный. При этом, не стоит забывать про риски, связанные с развитием различных  токсических осложнений на фоне ее проведения. 

«В то же время известно, что уротелиальный рак – высокоиммуногенное заболевание, которое характеризуется высокой мутационной нагрузкой. И это одно из первых онкологических заболеваний, при котором 40 лет назад начал использоваться неспецифический иммунотерапевтический подход в виде БЦЖ терапии при неинвазивном раке мочевого пузыря. Сейчас в нашем арсенале целый ряд новых иммунотерапевтических препаратов, которые могут использоваться в качестве первой и второй линии терапии пациентов с метастатическим уротелиальным раком. Атезолизумаб является первым препаратом, одобренным для клинического использования в России», – сказал Дмитрий Носов. 

В клиническом исследовании IMvigor 210 было показано, что монотерапия препаратом атезолизумаб в 1 линии терапии РМП при невозможности лечения цисплатином позволяет увеличить медиану общей выживаемости lj 16,3 месяца в сравнении с историческим контролем. При этом медиана длительности ответа пока не достигнута и на момент оценки составляет 29,3 месяца. 

Как показали исследования, положительный эффект применения иммунотерапии уротелиального рака имеет продолжительный временной потенциал. Пример из практики привел профессор, заместитель гендиректора по научной работе ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава РФ, ученый секретарь Российского общества онкоурологов, член Европейской и Международной ассоциаций урологов Борис Алексеев. 


Пациент с инвазивным уротелиальным раком прошел два курса химиотерапии и, к сожалению, опухоль вновь стала прогрессировать. Мужчину включили в клинические исследования с применением препарата атезолизумаб. Через два месяца терапии препарата сумма диаметров опухоли мочевого пузыря и метастазов уменьшилась на 40%.

«На сегодняшний день прошло полтора года после начала монотерапии атезолизумабом и продолжается уменьшение очагов опухоли. Это характерный пример того,  как работают ингибиторы контрольных точек. Далеко не у всех достигается эффект, но у тех, у кого он есть, он, как правило, длительный», – подчеркнул профессор Алексеев. 

Терра инкогнита 

Конечно, участников симпозиума интересовал вопрос, что делать с таким больным дальше. Как отметил Дмитрий Носов, наибольший опыт применения новых иммунопрепаратов накоплен у больных меланомой.

«Проанализирована группа больных, у которых была достигнута полная ремиссия на фоне терапии регуляторами контрольных точек иммунного ответа. У 90% больных полная ремиссия сохранялась после прекращения терапии. Но период наблюдения пока небольшой и нет полного понимания оптимальной продолжительности лечения в случае достижения полного эффекта», – поделился он. 


Кроме того, по его словам, есть и ограничения по применению иммунопрепаратов, в том числе и атезолизумаба. Речь идет прежде всего об аутоиммунных заболеваниях, в этом случае необходимо с особой осторожностью подходить к лечению таких пациентов. 

Изучение этих лекарств продолжается. Летом 2018 г. FDA выпустило релиз, который предупреждает, что иммунопрепараты первой линии необходимо использовать только у пациентов с экспрессией PD-L1. Пока подробностей нет, но онкологи всего мира ожидают результатов исследования на эту тему. 

И тем не менее потенциал у нового вида терапии большой. Привлекает прежде всего тот факт, что один ингибитор лиганда или рецептора применим для нескольких видов опухоли. Борис Алексеев также обращает внимание, что идут исследования комбинации иммунопрепаратов с химиотерапией, таргетными лекарствами.

«Чем больше вариантов терапии мы имеем, тем дольше будет жить больной», – считает он. 

Территория надежды 

Евгений Имянитов согласился, что иммунотерапия применяется при многих видах опухоли, но все же пока неуниверсальна. Тем не менее у этого вида лечения большие перспективы.

«Например, ученые сейчас пытаются перепрограммировать собственные лимфоциты человека для распознавания опухолевых клеток, в этом случае можно будет использовать иммунотерапию в качестве адъюванта», – сказал эксперт. Последнее десятилетие, по его мнению, можно назвать триумфом иммунотерапии. Не случайно Нобелевский комитет выбрал именно это направление. 


Интерактивный опрос участников симпозиума показал, что у большинства практикующих онкологов пока нет опыта использования иммунотерапии в клинической практике. Но, как сказал профессор Носов, это тот недостаток, который, как молодость, проходит с годами. 

К тому же понимание, что в лечении рака наступил перелом, есть и у государства: новые препараты включаются в перечни лекарств, закупаемых либо по программе госгарантий, либо по другим программам. Так, комиссия Минздрава в сентябре 2018 г. рекомендовала атезолизумаб к включению в ЖНВЛП.

«Теперь у регионов будет возможность закупать лекарство. Препарат станет доступен, если будет финансирование здравоохранения. И здесь есть определенные надежды: Правительство озвучило планы по выделению дополнительных 70 млрд руб. на лекарственную терапию онкологических больных», – отметил глава Roche в России Ненад Павлетич, – Кроме того, наша компания проводит исследования по расширению показаний атезолизумаба. Чем больше будет показаний, тем шире иммунотерапия будет входить в практику», – надеется он. 

И врачи, и пациенты в свою очередь верят, что в будущем иммунотерапия сможет не только перевести смертельно больных с людей в категорию тех, кто страдает хроническими заболеваниями, но и приведет к выздоровлению этих тяжелых больных.


Источник публикации: ЗАО «Рош-Москва»

Источник: pharmvestnik.ru

У большинства пациенток рак яичников диагностируется на поздних стадиях. У многих из них в течение двух лет после выявления заболевания развиваются рецидивы, при этом большинство погибает в течение 5 лет.

Разработанная специалистами из медицинской школы Перельмана университета Пенсильвании, работающими под руководством доктора Ланы Кандалафт (Lana Kandalaft), иммунотерапевтическая стратегия лечения этого заболевания состоит из двух этапов: вакцинации дендритными клетками и Т-клеточной терапии.

Для проведения описанной стратегии из крови 31 пациентки с рецидивирующим прогрессирующим раком яичников 3 или 4 стадий выделили дендритные клетки. Эти клетки культивировали в присутствии собственной опухолевой ткани пациенток, удаленной при проведении хирургического вмешательства.

После введения вакцины у 19 пациенток были зарегистрированы клинические улучшения и формирование противоопухолевого иммунного ответа. У 8 из них к моменту окончания исследования не было выявлено признаков заболевания и они продолжали получать поддерживающую вакцинацию. У 1 из этих 8 пациенток признаки заболевания отсутствовали в течение 42 месяцев после проведения вакцинотерапии.


11 пациенткам, отреагировавшим на лечение, но имевшим признаки остаточного заболевания, был проведен второй этап иммунотерапии. На этом этапе исследователи выделили из крови женщин Т-лимфоциты, стимулировали их деление в лабораторных условиях, после чего ввели увеличившуюся популяцию обратно в кровоток пациенток. Благодаря тому, что Т-лимфоциты предварительно прошли «обучение» введенными в виде вакцины дендритными клетками, их возвращение в кровоток многократно усилило противоопухолевый иммунный ответ. В результате у 7 из 11 пациенток произошла стабилизация заболевания, а одна вышла в полную ремиссию.

По словам доктора Кандалафт, тогда как вакцинация дендритными клетками привела к клиническим улучшениям в 61% случаев, ее комбинирование с Т-клеточной терапией повысило этот показатель до 75%. В настоящее время исследователи продолжают работать над усовершенствованием методологии производства вакцины с целью повышения ее эффективности.

При проведении клинического исследования иммунотерапия проводилась в комплексе с бевацизумабом – препаратом, подавляющим рост кровеносных сосудов. Эта комбинация продемонстрировала мощное противоопухолевое действие. В будущем авторы планируют протестировать эффективность других комбинированных стратегий борьбы с раком яичников.

Презентация Lana E. Kandalaft et al. Autologous whole-tumor antigen vaccination in combination with adoptive T cell therapy for patients with recurrent ovarian cancer представлена на ежегодном съезде Американской ассоциации изучения рака, состоявшемся 6-10 апреля 2013 года в Вашингтоне.


Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам American Association for Cancer Research:
Novel Two-step Immunotherapy Showed Promise for Patients With Recurrent Ovarian Cancer.

12.04.2013

Источник: www.vechnayamolodost.ru

1. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics. Cancer J Clin 2012;62:10–29.

2. Cannistra S.A. Cancer of the ovary. N Engl J Med 2004;351:2519–29.

3. Chu C.S., Kim S.H., June C.H. et al. Immunotherapy opportunities in ovarian cancer. Expert RevAnticancer Ther 2008;8:243–57.

4. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D. et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003;348:203–13.

5. Clarke B., Tinker A.V., Lee C.H. et al. Intraepithelial T cells and prognosis in ovarian carcinoma: novel associations with stage, tumor type, and BRCA1 loss. Mod Pathol 2009;22:393–402.

6. Hwang W.T., Adams S.F., Tahirovic E. et al. Prognostic significance of tumor-infiltrating T cells in ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2012;124:192–8.

7. Kandalaft L.E., Powell D.J. Jr., Singh N., Coukos G. Immunotherapy for ovarian cancer: what’s next? J Clin Oncol 2011;29:925–33.


8. Leffers N., Fehrmann R.S., Gooden M.J. et al. Identification of genes and pathways associated with cytotoxic T lymphocyte infiltration of serous ovarian cancer. Br J Cancer 2010;103:685–92.

9. Curiel T.J., Coukos G., Zou L. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med 2004;10:942–9.

10. Sato E., Olson S.H., Ahn J. et al. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proc Natl Acad

11. Sci USA 2005;102:18538–43.

12. Edwards R.P., Gooding W., Lembersky B.C. et al. Comparison of toxicity and survival following intraperitoneal recombinant interleukin-2 for persistent ovarian cancer after platinum: Twenty-four-hour versus 7-day infusion. J Clin Oncol 1997;15:3399–407.

13. Vlad A.M., Budiu R.A., Lenzner D.E. et al. A phase II trial of intraperitoneal interleukin-2 in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother 2009;59:293–301.

14. Hodi F.S., Butler M., Oble D.A. et al. Immunologic and clinical effects of antibody blockade of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:3005–10.

15. Hodi F.S., Mihm M.C., Soiffer R.J. et al. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:4712–7.

16. Aoki Y., Takakuwa K., Kodama S. et al. Use of adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes alone or in combination with cisplatin-containing chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer. Cancer Res 1991;51:1934–9.

17. Fujita K., Ikarashi H., Takakuwa K. et al. Prolonged disease-free period in patients with advanced epithelial ovarian cancer after adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes. Clin Cancer Res 1995;1:501–7.

18. Hung C.F., Wu T.C., Monie A. et al. Antigenspecific immunotherapy of cervical and ovarian cancer. Immunol Rev 2008;222:43–69.

19. Odunsi K., Sabbatini P. Harnessing the immune system for ovarian cancer therapy. Am J Reprod Immunol 2008;59:62–74.

20. Sabbatini P., Odunsi K. Immunologic approaches to ovarian cancer treatment. J Clin Oncol 2007;25:2884–93.

21. Sabbatini .P, Spriggs D., Aghajanian C. et al. Consolidation strategies in ovarian cancer: Observations for future clinical trials. Gynecol Oncol 2010;116:66–71.

22. Reinartz S., Kohler S., Schlebusch H. et al. Vaccination of patients with advanced ovarian carcinoma with the anti-idiotype ACA125: immunological response and survival (phase Ib/II). Clin Cancer Res 2004;10:1580–7.

23. Hernando J.J., Park T.W., Kubler K. et al. Vaccination with autologous tumour antigen- pulsed dendritic cells in advanced gynaecological malignancies: Clinical and immunological evaluation of a phase I trial. Cancer Immunol Immunother 2002;51:45–52.

24. Liu B., Nash J., Runowicz C. et al. Ovarian cancer immunotherapy: opportunities, progresses and challenges. J Hematol Oncol 2010;3:7.

25. Wu R., Forget M.A., Chacon J. et al. Adoptive T-cell therapy using autologous tumor-infiltrating lymphocytes for metastatic melanoma: current status and future outlook. Cancer J 2012;18(2):160–75.

26. Buckanovich R.J., Facciabene A., Kim S. et al. Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy. Nat Med 2008,14:28–36.

27. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза). Автореф. докт. дис. М., 2002. 27. Шубина И.Ж., Блюменберг А.Г., Волков С.М. и др. Адоптивная иммунотерапия злокачественных новообразований. Вестник РАМН 2007;11:9–15.

Источник: ojrs.abvpress.ru

Resultmed - the best israeli doctors

 

 

 

Иммунотерапия рака яичников (карцинома, герминогенные и стромальные опухоли) в Израиле это лечение препаратами, направленными на активирование иммунной системы женщины бороться со злокачественными клетками самостоятельно. Как правило, иммунотерапия оказывает меньше побочных эффектов, чем химиотерапия или вовсе не оказывает их у некоторых пациентов.

 

Яичники расположены по обе стороны матки, в области таза, и производят яйцеклетки, которые проходят через маточные трубы в матку. Яичники являются основным источником гормонов эстрогена и прогестерона.

 

Стандартное лечение рака яичников включает в себя операцию, а затем химиотерапию на основе платины и таксана. Это лечение часто бывает успешным (без видимых признаков заболевания на визуальной диагностике и при нормальных анализах крови), хотя существует вероятность рецидива.

 

Иммунотерапия рака яичников (или иммуно-онкология) представляет собой еще одну прогрессивную область лечения рака яичников.

 

Таргетный препарат иммунотерапии Бевацизумаб (Авастин) одобрен FDA для лечения рака яичников в Израиле.

 

В настоящее время, в ходе клинических испытаний тестируются новые препараты иммунотерапии рака яичников, в том числе в рамках финансируемого CRI исследования, использующего комбинацию химиотерапии и иммунотерапии против PD-1.

 

Препараты имунотерапии также используются в Израиле в составлении персонализированного протокола лечения для каждой женщины, основанного на результатах новых молекулярных генетических тестов. Эти тесты дают высокий прогноз лечения, на основании генетического профиля опухоли и вне рамок стандартного протокола.

 


 

⇒ Иммунотерапия рака в Израиле

⇒ Доктор Раанан Бергер, Руководитель Института Онкологии Израиля — Что такое персонализированная медицина и почему она важна.

⇒ Персонализированный Онлайн Пре-скрининг рака в Израиле

 


 

Если вы хотите узнать, возможна ли иммунотерапия в вашем случае, а также существует ли более прогрессивное лечение, чем то, что вы получаете на данный момент, пришлите вашу историю болезни и результаты тестов (медицинские документы) для консультации с ведущими израильскими врачами, узкоспециализированными на лечении рака яичников.

 

Мы ответим вам в ближайшие несколько часов и будем рады помочь.

Источник: www.resultmed.com

Иммунотерапия при раке яичников

Рак яичника — одно из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин. Например, в США он занимает по распространенности пятое место.

Использование моноклональных антител относится одновременно к двум направлениям в лечении онкологических заболеваний: иммунотерапии и таргетной терапии. Они специфически связываются с определенными молекулами-антигенами на поверхности опухолевых клеток и оказывают определенные эффекты.

Одни моноклональные антитела сами выступают в роли терапевтических агентов, останавливают размножение раковых клеток и вызывают их гибель. Другие служат переносчиками для лекарственных веществ. Третьи являются маркерами: они «помечают» раковые клетки, после чего иммунная система распознает и уничтожает последние.

При раке яичников и других солидных (плотных) опухолях применение иммунопрепаратов затруднено из-за агрессивного микроокружения. Например, из-за низкого уровня кислорода в опухолевой ткани в нее не могут проникнуть и эффективно в ней функционировать иммунные клетки.

«Двухголовые» антитела

Еще одна сложность, связанная с микроокружением опухоли, состоит в том, что раковые клетки окружены «щитом» из очень крупных рецепторов. Даже если иммунные клетки их достигают, они работают не так эффективно. Чтобы преодолеть это препятствие, ученые создали «двухголовые» антитела.

По результатам испытаний на клеточных культурах «в пробирке» и на мышах, оказалось, что новые антитела уничтожают опухолевые клетки в сто раз эффективнее, чем те, что были разработаны ранее и уже протестированы в клинических исследованиях.

Эффективно и безопасно

Терапия моноклональными антителами обладает некоторыми побочными эффектами. В частности, антитела, которые используются в настоящее время, очень быстро покидают кровоток и накапливаются в печени, вызывая токсические эффекты. Новые «двухголовые» молекулы в этом плане более безопасны, потому что они удерживаются внутри опухоли.

Ученые надеются, что в скором времени новый препарат будет протестирован в клинических испытаниях на людях. В модифицированном варианте его можно будет использовать и при других солидных опухолях, например, раке простаты, молочной железы. Кроме того, возможно, новый метод поможет «оживить» некоторые иммунопрепараты, которые были отбракованы в ходе предыдущих исследований.

При некоторых типах рака можно получить иммунотерапию в Европейской клинике. Мы используем самые современные препараты, одобренные на территории России. Свяжитесь с нами, чтобы узнать подробности.

Источник: https://www.medicalnewstoday.com/articles/322962.php

Источник: www.euroonco.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.