Бортезомиб аналоги



Бортезомиб инструкция

  • множественная миелома;
  • мантийноклеточная лимфома у пациентов, которые ранее получали хотя бы первую линию терапии.
  • поражение перикарда;
  • диффузные инфильтративные заболевания легких в остром течении;
  • возраст до 18 лет (профиль безопасности для этой группы больных не изучался);
  • беременность и период лактации;
  • индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
  • запор;
  • нарушения почечной функции в тяжелой степени;
  • нарушения печеночной функции в средней/тяжелой степени;
  • обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
  • отягощенный анамнез по диабетической нейропатии, судорогам или эпилепсии;
  • риск возникновения хронической сердечной недостаточности;
  • обмороки;
  • сочетанное применение с гипотензивными препаратами, пероральными гипогликемическими препаратами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4, субстратами изофермента CYP2C9.

  • в/в введение: 1 мг/мл;
  • п/к введение: 2,5 мг/мл.
  • АЧН (абсолютное число нейтрофилов): должно быть > 1 х 109/л;
  • содержание тромбоцитов: должно быть > 70 х 109/л;
  • негематологическая токсичность: должна снизиться до исходного уровня или до I степени.
  • иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; редко – амилоидоз, отек Квинке, анафилактический шок, реакции с образованием иммунных комплексов по III типу;
  • лимфатическая система и кровь: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – коагулопатия, лимфаденопатия, фебрильная нейтропения, панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, лейкоцитоз; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, лимфоцитарная инфильтрация, геморрагический диатез;

  • новообразования (включая полипы/кисты): редко – грибовидный микоз, злокачественные новообразования, карцинома почки, доброкачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, неуточненные новообразования;
  • инфекции и паразитарные болезни: часто – грибковые инфекции, опоясывающий/простой герпес; нечасто – герпетический менингоэнцефалит, сепсис, герпесвирусная инфекция, бронхопневмония, бактериемия, грипп, ячмень, воспаление подкожной жировой клетчатки, кожные, ушные, зубные и стафилококковые инфекции; редко – мастоидит, менингит, синдром хронической усталости, вирусная инфекция Эпштейна – Барр, тонзиллит, генитальный герпес;
  • эндокринная система: нечасто – синдром Иценко – Кушинга, нарушение секреции антидиуретического гормона, гипертиреоз; редко – гипотиреоз;
  • психика: часто – нарушения/расстройства настроения и сна, тревожность; нечасто – спутанность сознания, изменения психического статуса, психотическое расстройство, галлюцинации, возбужденное состояние; редко – суицидальные мысли, снижение либидо, делирий, расстройство адаптации;
  • питание и обмен веществ: очень часто – понижение аппетита; часто – изменение активности ферментов, гипокалиемия, обезвоживание, гипергликемия; нечасто – гипонатриемия, синдром лизиса опухоли, кахексия, гиперкалиемия, дефицит витамина В12, гипокальциемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, гиперурикемия, гипогликемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, сахарный диабет, отсутствие прибавки массы тела, уменьшение массы тела, задержка жидкости; редко – избыточное накопление жидкости, ацидоз, гипермагниемия, дефицит витаминов группы В, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, нарушение водно-электролитного баланса, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, нарушение обмена веществ, гиперфосфатемия, подагра;

  • нервная система: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, нейропатия, невралгия, дизестезия; часто – головокружение, двигательная нейропатия, головная боль, потеря сознания, вялость, извращение вкуса; нечасто – дискинезия, тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нарушение равновесия, мигрень, нарушение концентрации внимания, ишиас, потеря памяти (исключая деменцию), расстройство речи, энцефалопатия, нейротоксичность, постгерпетическая невралгия, судороги, синдром беспокойных ног, паросмия, патологические рефлексы; редко – предобморочное состояние, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, когнитивные расстройства, расстройства нервной системы и движений, гипотония мышц, слюнотечение, радикулит, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, вегетативная нейропатия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, отек мозга, кома, транзиторная ишемическая атака, дисбаланс вегетативной нервной системы, паралич черепных нервов, паралич, парез, синдром поражения ствола мозга;

  • орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – звон в ушах, дискомфорт в области уха, нарушения слуха; редко – вестибулярный нейронит, кровотечение из уха;
  • орган зрения: часто – понижение четкости зрения, окологлазничный отек, боль в глазах; нечасто – конъюнктивит, сухость глаз, светобоязнь, инфекции век, диплопия, воспаление глаз, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, усиленное слезотечение, кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, выделение из глаз; редко – ретинит, фотопсия, дакриоаденит, оптическая нейропатия, экзофтальм, слепота, поражение роговицы, скотома, поражения глаз;
  • дыхательная система: очень часто – одышка; часто – инфекции верхних/нижних дыхательных путей, носовое кровотечение, одышка при физических нагрузках, ринорея, кашель; нечасто – тахипноэ, остановка дыхания, плевральный выпот, заложенность носа, гипоксия, отек легких, кровохарканье, чувство стеснения в горле, бронхоспазм, респираторный алкалоз, свистящее дыхание, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плеврит, гипоксемия, ортопноэ, дисфония, боли в придаточных пазухах носа и области грудной клетки; редко – пневмонит, пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности, дыхательная недостаточность, острое диффузное инфильтративное поражение легких, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, альвеолярное кровоизлияние в легкое, ателектаз, пневмоторакс, фиброз легких, гипокапния, нарушение со стороны бронхов, интерстициальное заболевание легких, раздражение горла, повышенная секреция в верхних дыхательных путях;

  • сердечно-сосудистая система: часто – постуральная/ортостатическая гипотензия, остановка сердца, сердечно-сосудистые нарушения, инфаркт миокарда, остановка синусового узла, стенокардия, атриовентрикулярная блокада, понижение/повышение артериального давления, хроническая сердечная недостаточность, гипокинезия желудочков, тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение сердцебиения, флебит, гематома; нечасто – гиперемия, легочная гипертензия, брадикардия, трепетание предсердий, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца, кардиомиопатия, перикардит, желудочковая дисфункция, васкулит, тромбофлебит, циркуляторный коллапс, застой крови в малом круге кровообращения, петехии, экхимоз, приливы крови, кровотечение, пурпура, изменение окраски вен, понижение периферического кровообращения, тромбоз глубоких вен, набухание вен, кровоточивость ран; редко – тампонада сердца, понижение фракции выброса левого желудочка, стенокардия нестабильная, лимфедема, вазодилатация, эритромелалгия, венозная недостаточность, аритмия желудочковая тахисистолическая типа пируэт, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, бледность, эмболия легочной артерии/периферических сосудов;
  • пищеварительная система: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – сухость во рту, стоматит, диспепсия, икота, отечность губ, рв.

    т на языке, изменение окраски языка, повышение аппетита, кровотечение из десен, воспаление слизистой оболочки и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта; редко – перитонит, недержание кала, отек языка, хейлит, асцит, ишемический колит, синдром раздраженного кишечника, атония анального сфинктера, фекалома, периодонтит, изъязвления желудочно-кишечного тракта и перфорация желудочно-кишечного тракта, мегаколон, нарушения стула, гипертрофия десен, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия;
  • подкожные ткани и кожа: очень часто – кожная сыпь; часто – экзема, покраснения, сухость кожи, усиление потоотделения, зудящая сыпь, крапивница, зуд; нечасто – эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, псориаз, кровоподтек, атопический дерматит, генерализованный зуд, макулезная сыпь, узелки на коже, ихтиоз, мультиформная эритема, токсическая кожная сыпь, экхимоз, петехии, пурпура, папулезная сыпь, генерализованн.

    сический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона;
  • желчевыводящие пути и печень: нечасто – гепатотоксичность, кровоизлияние в печень, гепатит, гипербилирубинемия, гипопротеинемия, холестаз; редко – гепатомегалия, печеночная недостаточность, цитомегаловирусный гепатит, синдром Бадда – Киари, желчнокаменная болезнь;
  • половые органы и молочная железа: нечасто – эректильная дисфункция, боль в гениталиях, вагинальные кровотечения; редко – изъязвление вульвы, болезненность придатков яичек, простатит, эпидидимит, нарушение функции яичек и молочной железы, боль в области малого таза;
  • почки и мочевыводящие пути: часто – дизурия, нарушение почечной функции; нечасто – поллакиурия, почечная недостаточность, олигурия, почечная колика, протеинурия, гематурия, задержка мочеиспускания, инфекции мочевыводящих путей, боль в пояснице, азотемия, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, недержание мочи; редко – раздражение мочевого пузыря;
  • костно-мыше.

    >
  • генетические, наследственные и врожденные нарушения: редко – мальформация желудочно-кишечного тракта, ихтиоз, аплазия;
  • инструментальные и лабораторные данные: часто – уменьшение веса, повышение активности лактатдегидрогеназы крови; нечасто – понижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферазы и амилазы крови, повышение концентрации С-реактивного белка, увеличение веса; редко – изменения в анализе мочи, повышение концентрации тропонина I, изменение содержания газов в крови, понижение pH желудочного сока, изменения ЭКГ, изменение протромбинового времени, увеличение агрегации тромбоцитов;
  • терапевтические и хирургические манипуляции: редко – активация макрофагов;
  • интоксикации, травмы и осложнения манипуляций: нечасто – контузии, падения; редко – ожоги, трансфузионные реакции, ригидность, боли во время процедуры, переломы, травмы суставов и лица, разрывы, радиационное поражение;

  • нарушения в месте введения и общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, повышенная утомляемость; часто – гриппоподобные симптомы, астения, слабость, периферические отеки, чувство недомогания, отеки; нечасто – дискомфорт в грудной клетке, ухудшение общего физического здоровья, отек слизистых оболочек/лица, озноб, чувство сдавливания в грудной клетке, боль в области груди, ощущение холода, нарушение походки, изменение чувства жажды, флебит, ощущение изменения температуры тела, осложнения, ассоциированные с катетером, боль, гиперемия и чувство жжения в месте введения раствора; при экстравазации – воспаление подкожно-жировой клетчатки; редко – грыжа, смерть, нарушение процессов заживления, полиорганная недостаточность, ощущение инородного тела, кровотечение в месте введения, некардиальная боль в груди.
  • пероральные гипогликемические препараты: развитие гипергликемии и гипогликемии;
  • сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, включая ритонавир, кетоконазол: увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба (комбинация требует осторожности);
  • нейротоксичные лекарственные средства, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией, включая амиодарон, изониазид, противовирусные средства, статины, нитрофурантоин и снижающие артериальное давление препараты: развитие взаимодействия (требуется соблюдение осторожности).

Источник: analogi.info

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т. к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 — с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м2 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 — 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Со стороны системы кроветворения: >10% — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; 0.1-1% — фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: >10% — тошнота, рвота, диарея, запор; 1-10% — снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-10% — ортостатическая гипотензия, снижение АД; 0.1-1% — застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: 1-10% — одышка, кашель.

Со стороны нервной системы: >10% — периферическая невропатия, головная боль, головокружение; 1-10% — парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; 0.1-1% — энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.

Со стороны органов чувств: >10% — извращение вкуса; 1-10% — снижение четкости зрения; 0.01-0.1% — двусторонняя глухота.

Со стороны обмена веществ: 1-10% — обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: 1-10% — кожный зуд.

Прочие:>10% — миалгия, слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; 1-10% — инфекции, вызванные Varicella zoster, синдром лизиса опухоли, озноб, артралгия.

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).Противопоказан в детском возрасте.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени.С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций почек.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Источник: www.rusanalogi.ru

«Велкейд»: цена препарата

В аптеках Москвы препарат можно купить за 55000–59 000 рублей, и это стоимость 3,5 мг лиофизилата, произведенного в Соединенных Штатах Америки.

Но «Велкейд» купить можно и дешевле: за 19 000 рублей – 2 флакона по 2 мг, или за 29 000 рублей – 2 флакона по 3,5 мг. И в этом случае вы получите точно такое же действенное средство, произведенное имеющей лицензию фирмой. На жизненно необходимый вам или вашим близким «Велкейд» цена в этом случае существенно ниже, а производится он в Индии.

Где искать дженерик препарата

Приобрети «Велкейд» по более низкой цене вы можете на сайте . Главное условие – наличие документов, подтверждающих необходимость приема лекарственного средства.

Natco Pharma Ltd. – производитель дженерика. Эта фирма имеет все необходимые разрешения на осуществление своей деятельности и работает по принудительной лицензии государства.  С каждым годом препараты от Натко становятся все более популярными за счет высокого качества по доступным ценам. Всю подробную информацию о производителе можно найти в интернете.

Как принимать «Велкейд»

Инструкция к препарату предписывает только внутривенное или подкожное введение средства. Дозировка при этом различается, и для внутривенного введения используют «Велкейд» в пропорции 1 мг/мл, для подкожного – 2,5 мг/мл.

Назначать препарат и подбирать дозировку должен только врач. Его указаниям важно тщательно следовать.

Противопоказания

Препарат «Велкейд» назначают не всем больным, страдающим лимфомой или множественной миеломой. Он противопоказан при:

  • повышенной чувствительности к основному действующему веществу – бортезомибу;
  • беременности и кормлении грудью;
  • в детском возрасте.

Какие побочные эффекты может вызвать средство

«Велкейд» может вызвать следующие нежелательные реакции:

  • анемия;
  • кардиогенный шок и остановка сердца;
  • инфаркт миокарда;
  • тошнота и рвота;
  • диарея;
  • одышка и затрудненное дыхание;
  • головная боль;
  • парастезии;
  • спутанность сознания;
  • депрессия;
  • проблемы со сном;
  • снижение четкости зрения;
  • вертиго;
  • обезвоживание;
  • сыпь на коже;
  • миалгия;
  • слабость.

Особые указания

Список побочных эффектов, которые может вызвать препарат, внушителен, поэтому рекомендовать использовать «Велкейд» в схемах онкотерапии должен только опытный врач.

Средство строго запрещается вводить интратекально.

Перед применением лекарственного препарата и во время цикла терапии следует следить за изменениями в показателях общего анализа крови. Обязательно проводится мониторинг лейкоцитарной формулы.

Источник: FB.ru

Структурная формула

Бортезомиб

Латинское название вещества Бортезомиб

Bortezomibum (род. Bortezomibi)

Химическое название

[(1R)-3-Метил-1-[[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинилкарбонил)амино]пропил]амино]бутил]бороновая кислота

Брутто-формула

C19H25BN4O4

Фармакологическая группа вещества Бортезомиб

  • Другие противоопухолевые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C90.0 Множественная миелома
  • Характеристика вещества Бортезомиб

    Противоопухолевое средство, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Молекулярная масса 384,24.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S. Протеасома 26S — крупный белковый комплекс, который катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточные концентрации. Так называемый «убиквитин-протеасомный путь» играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз. Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большого числа типов опухолевых клеток in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vivo в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Исследований канцерогенности бортезомиба не проводили.

    Бортезомиб проявлял кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в тесте in vitro на клетках яичника китайского хомячка. Не проявлял генотоксических свойств в тестах in vitro (тест Эймса) и in vivo (микроядерный тест у мышей).

    Изучение влияния бортезомиба на фертильность не выполнено, но оценка состояния репродуктивных тканей проведена в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном токсикологическом исследовании у крыс наблюдались дегенеративные процессы в яичниках при дозах ≥0,3 мг/м2 (1/4 рекомендуемой клинической дозы) и дегенеративные изменения в яичках при дозе 1,2 мг/м2. Таким образом, бортезомиб может оказывать эффект на фертильность представителей обоих полов.

    Токсичность у животных

    Сердечно-сосудистая токсичность. В исследованиях на обезьянах и собаках показано, что РІ/РІ введение бортезомиба в дозах, примерно в 2–3 раза превышающих рекомендуемую клиническую дозу (в мг/м2 основания), приводило к увеличению ЧСС, снижению сократимости миокарда, глубокой прогрессирующей гипотензии, брадикардии и смерти. У обезьян дозы ≥3,0 мг/м2 (примерно в 2 раза выше рекомендованной клинической дозы) вели к прогрессирующей гипотензии через 1 ч после введения и летальному исходу спустя 12–14 ч. Дозы ≥1,2 мг/м2 вызывали дозозависимое изменение сердечных параметров. Бортезомиб распределяется по большей части тканей организма, включая миокард. При повторных введениях при изучении токсичности у обезьян наблюдались кровоизлияние в миокард, воспаление и некроз.

    Хроническое введение. В исследованиях на животных при дозе и режиме дозирования, сходных с рекомендованными для человека (дважды в неделю в течение 2 нед после 1 нед перерыва), наблюдавшиеся проявления токсичности включали выраженные анемию и тромбоцитопению, токсичность в отношении Р–РљРў, лимфоидной системы, неврологические проявления. Нейротоксические эффекты бортезомиба в исследованиях на животных включали набухание аксонов и дегенерацию периферических нервов, дорзальных спинальных путей и трактов спинного мозга. Кроме того, отмечались многоочаговые кровоизлияния и некроз в мозге, глазах и сердце.

    Фармакокинетика

    После РІ/РІ введения дозы 1,3 мг/м2 значение медианы Cmax бортезомиба составляло 509 нг/мл (в диапазоне 109–1300 нг/мл) у 8 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин. Значение Рў1/2 бортезомиба после первой дозы варьировало в диапазоне от 9 до 15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м2 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями. Фармакокинетика бортезомиба при использовании в рекомендуемой дозе у пациентов с множественной миеломой не полностью охарактеризована, в частности не оценен Vd. Связывание с белками плазмы составляет в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл. В in vitro исследованиях с использованием микросом печени человека показано, что бортезомиб метаболизируется главным образом путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1Рђ2 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны в отношении протеасомы 26S. В объединенной пробе плазмы, полученной от 8 пациентов через 10 и 30 мин после введения, уровень метаболитов был низким по сравнению с уровнем самого вещества. Путь элиминации бортезомиба у человека пока не охарактеризован.

    Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

    Влияние возраста, пола, расы на фармакокинетику бортезомиба не оценивали.

    Фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени и/или почек не проводили. В клинические исследования были включены пациенты с клиренсом креатинина от 13,8 до 220 мл/мин.

    Среди пациентов, участвовавших в Фазе 2 клинических испытаний (n=202), 35% были в возрасте 65 лет и старше. В этой возрастной группе у 19% пациентов была отмечена реакция на бортезомиб, в сравнении с 32% у пациентов до 65 лет. Среди 256 пациентов, у которых оценивали безопасность бортезомиба, частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести составляла 74, 80 и 85% у пациентов младше 50, 51–65 и старше 65 лет соответственно.

    Клинические исследования

    Оценку безопасности и эффективности бортезомиба (клинические испытания Фазы 2) проводили в открытом нерандомизированном мультицентровом исследовании, в котором участвовало 202 пациента с рецидивирующей и резистентной множественной миеломой, которые ранее прошли, как минимум, 2 курса лечения и у которых заболевание продолжало прогрессировать после последнего курса. Пациенты получали бортезомиб в виде болюса в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед, затем — 10-дневный перерыв; максимально проводилось 8 циклов.

    Применение вещества Бортезомиб

    Множественная миелома у пациентов, прошедших, как минимум, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, РІ С‚.С‡. к бору.

    Ограничения к применению

    Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). Неизвестно, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг/кг; 0,5 мг/м2 у крыс и 0,05 мг/кг; 0,6 мг/м2 у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 мг/м2 в пересчете на площадь поверхности тела.

    У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг/кг (0,6 мг/м2), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

    Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

    Побочные действия вещества Бортезомиб

    Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.

    Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, общую слабость, недомогание) (65%), тошнота (64%), диарея (51%), снижение аппетита (включая анорексию) (43%), запор (43%), тромбоцитопения (43%), периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), лихорадка (36%), рвота (36%), анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).

    В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

    Таблица

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

    Побочный эффект Частота нежелательных явлений, n (%)
    Все случаи 3 степень тяжести 4 степень тяжести
    Астенические состояния 149 (65) 42 (18) 1 (<1)
    Тошнота 145 (64) 13 (6) 0
    Диарея 116 (51) 16 (7) 2 (<1)
    Снижение аппетита 99 (43) 6 (3) 0
    Запор 97 (43) 5 (2) 0
    Тромбоцитопения 97 (43) 61 (27) 7 (3)
    Периферическая нейропатия 84 (37) 31 (14) 0
    Лихорадка 82 (36) 9 (4) 0
    Рвота 82 (36) 16 (7) 1 (<1)
    Анемия 74 (32) 21 (9) 0
    Головная боль 63 (28) 8 (4) 0
    Инсомния 62 (27) 3 (1) 0
    Артралгия 60 (26) 11 (5) 0
    Боль в конечностях 59 (26) 16 (7) 0
    Отек 58 (25) 3 (1) 0
    Нейтропения 55 (24) 30 (13) 6 (3)
    Парестезия и дизестезия 53 (23) 6 (3) 0
    Диспноэ 50 (22) 7 (3) 1 (<1)
    Головокружение (исключая вертиго) 48 (21) 3 (1) 0
    Сыпь 47 (21) 1 (<1) 0
    Обезвоживание 42 (18) 15 (7) 0
    Инфекция верхних дыхательных путей 41 (18) 0 0
    Кашель 39 (17) 1 (<1) 0
    Боль в костях 33 (14) 5 (2) 0
    Тревога 32 (14) 0 0
    Миалгия 32 (14) 5 (2) 0
    Боль в спине 31 (14) 9 (4) 0
    Спазмы мышц 31 (14) 1 (<1) 0
    Диспепсия 30 (13) 0 0
    Абдоминальная боль 29 (13) 5 (2) 0
    Извращение вкуса 29 (13) 1 (<1) 0
    Гипотензия 27 (12) 8 (4) 0
    Озноб 27 (12) 1 (<1) 0
    Herpes zoster 26 (11) 2 (<1) 0
    Зуд 26 (11) 0 0
    Нечеткость зрения 25 (11) 1 (<1) 0
    Пневмония 23 (10) 12 (5) 0

    Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

    Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), пневмония (7%), диарея (6%), рвота (5%), дегидратация (5%), тошнота (4%).

    Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).

    Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

    Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.

    Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств Р–РљРў 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности — 3%).

    Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.

    Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

    Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.

    Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

    Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% — 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

    Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

    Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

    Сердечные заболевания: приступы фибрилляции предсердий, трепетание предсердий, сердечный амилоидоз, остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, отек легких, желудочковая тахикардия.

    Заболевания Р–РљРў: асцит, дисфагия, фекалома, геморрагический гастрит, гематемезис, паралитическая непроходимость кишечника, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, стоматит, мелена, острый панкреатит.

    Гепатобилиарная система: гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.

    Иммунная система: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

    Инфекции и инвазии: бактериемия.

    Повреждение, отравление, осложнения: переломы, субдуральная гематома.

    Метаболизм и обмен веществ: гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.

    Нервная система: атаксия, кома, головокружение, дизартрия, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, геморрагический инсульт, двигательные нарушения, компрессия спинного мозга, транзиторная ишемическая атака.

    Психиатрия: ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.

    Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, спазм мочевого пузыря, гематурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания, почечная недостаточность (острая и хроническая), клубочковый пролиферативный нефрит.

    Респираторная система: острый респираторный дистресс-синдром, ателектаз, обострение хронической обструктивной болезни легких, дисфагия, диспноэ, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кровохарканье, гипоксия, инфильтрация легких, плевральный выпот, пневмонит, респираторный дистресс, дыхательная недостаточность.

    Сосудистые: цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.

    Взаимодействие

    В in vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. У пациентов, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

    Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3Рђ4 с IC50 >30 μM (>11,5 мкг/мл). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC50=18 μM; 6,9 мкг/мл) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1Рђ2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

    Передозировка

    Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

    Симптомы: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

    Лечение: контроль показателей гемодинамики, поддержание жизненно важных функций, симптоматическая терапия (РІ С‚.С‡. инфузионная терапия). Специфический антидот неизвестен.

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Бортезомиб

    Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

    Периферическая нейропатия. При возникновении нейропатии (см. «Побочные действия»), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, РІ С‚.С‡. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

    Гипотензия. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (см. «Побочные действия»), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

    При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

    До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

    Тромбоцитопения обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (см. «Побочные действия»). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

    Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

    В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

    При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

    Некоторые побочные эффекты (повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушение зрения), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.

    Источник: www.rlsnet.ru


    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    *

    Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.