Химиотерапия при онкологии молочной железы


Какие виды РМЖ существуют?

Недавно стали выделять четыре биологических подтипа рака.

Если клетки содержат гормональные рецепторы, то это люминальный подтип. Вариант «А» наиболее благоприятный, при нём уровень эстрогеновых (ЭР) и прогестиновых рецепторов (ПР) достаточно высокий, при варианте «В» прогестероновых рецепторов нет. Считается, что ПР говорят о чувствительности ЭР, то есть предполагают хорошую реакцию на антигормональное воздействие. Как правило, при люминальном варианте гена HER2 не определяется, что тоже говорит об ожидаемой пользе лекарств.

К базальному подтипу относят новообразования без рецепторов и HER2, его иногда именуют трижды негативный, такой вариант однозначно не реагирует на гормональные средства, поэтому применяются цитостатики.

Врач-химиотерапевт: фото

Биологический подтип рака без гормональных рецепторов, но с наличием гена лекарственной устойчивости HER2 относят к нелюминальному или с гиперэкспрессией HER2. Он плохо реагирует на лекарства, поэтому к химиотерапии добавляется специальный препарат, подавляющий ген HER2.

Когда при раке молочной железы проводится лекарственная терапия?


  • Практически при всех стадиях рака молочной железы, кроме самой минимальной, для уменьшения вероятности возврата болезни предполагается дополнительное послеоперационное лечение — адъювантная лекарственная терапия.
  • При значительном поражении молочной железы для улучшения результатов операции применяется дооперационное лекарственное — неоадъювантное воздействие, что позволяет уменьшить раковый узел, выявить чувствительность клеточной популяции к конкретным лекарствам и даже избежать послеоперационной профилактики.
  • При неоперабельной — генерализованной стадии процесса на первом этапе химиотерапевтическое воздействие неизбежно.

Когда назначается химиотерапия?

Цитостатические препараты назначаются при высокой агрессивности РМЖ и незначительной зависимости клеток от гормонов. Формально, уже 1% ЭР и ПР предполагает реакцию на эндокринное воздействие, но особо выраженного результата от ГТ ждать не приходится.


При люминальном подтипе преимущества на стороне воздействия гормонами, но при высоком пролиферативном потенциале — Ki67 больше 20% и высоком риске рецидива по анализу 21 гена, что встречается при люминальном В, показана и химиотерапия. Базальный и нелюминальный молекулярные варианта лечатся цитостатиками.

Клинический пример:

Пациентка 54 года, работает профессором высшей математики и теоретической механики в  столичном ВУЗе. Во время плановой маммографии было выявлена одиночная опухоль диаметром 2,5 см. Заподозрен рак молочной железы. После биопсии диагноз был уточнен: «Тройной негативный рак молочной железы, стадия 2». Существует несколько научных школ: европейская — «давайте сначала прооперируем, потом будем проводить химиотерапию»; альтернативное мнение американской школы онкологии со ссылкой на американские guidelines «давайте сделаем химиотерапию, а потом решим оперировать ли и в каком объеме». В результате попыток на протяжении 3 месяцев самостоятельно проанализировать рекомендации клинической онкологии, посещения еще врачей, и неоднократные обследования, в результате развития опухолевого процесса рак из стадии 2 перешел в стадию 4: при сцинтиграфии выявлено поражение костей, одиночные метастазы в печень.

Комментарий и рекомендации врача-онколога, маммолога к.м.н. Д.А.Шаповалова:


Пациентка обошла в течение 3 месяцев врачей, чтобы сделать правильный выбор. Но выбора она себе не оставила. Потеряны годы жизни. Ее прогноз крайне неутешительный. Предполагаемая продолжительность жизни согласно статистическим данным — менее 2 лет, вместо 10-15, которые были бы при начале активной терапии в момент первичной диагностики.

Когда проводится адъювантная ХТ?

Во всех случаях, когда предполагается использовании ХТ и гормонотерапии, начинают с цитостатиков и вместе с гормонами их не используют, поскольку эндокринное воздействие снижает чувствительность клеток к лекарствам. Лучевая терапия тоже проводится после завершения ХТ, не противопоказан параллельный прием гормональных лекарств.

Курсы лечения начинаются через 3–4 недели после операции, но при хорошем заживлении раны можно начинать ХТ и раньше, а отсрочка может неблагоприятно сказаться в дальнейшем.

Стандартно проводится не менее 4 курсов ХТ, если требуется препарат, подавляющие ген HER2, то его вводят каждые три недели целый год или 17 раз.

Источник: medica24.ru

Когда нужна химиотерапия

Химиотерапия при онкологии молочной железыНесмотря на высокую токсичность препаратов для химиотерапии, эта методика по-прежнему является одной из самых распространенных при лечении рака молочной железы. К преимуществам химиотерапии можно отнести:


  • Нацеленность на раковые клетки. Они имеют высокую скорость полиферации (деления), поэтому гибнут быстрее, чем здоровые.
  • Токсины подобраны таким образом, что быстрее воздействуют на атипичные клетки с нарушенными свойствами.
  • Здоровые ткани после химиотерапии восстанавливаются – негативные последствия проходят.
  • Химические препараты позволяют уменьшить размер опухоли и степень давления ее на окружающие ткани, что облегчает состояние пациентки.
  • Уничтожает метастазы по всему телу, так как разносится по всему организму по кровеносным сосудам.
  • В тяжелых случаях дает шанс на выздоровление.

Негативные аспекты химиотерапии – это комплекс симптомов, характерных для интоксикации организма, а также снижение иммунитета из-за воздействия на красный костный мозг, где вырабатываются белые кровяные тельца. Поэтому пациенты после химиотерапии и в период ее проведения особо чувствительны к инфекционным заболеваниям и вынуждены ходить в маске для снижения риска заражения обычным гриппом.

Скорость деления здоровых клеток обычно ниже, чем раковых, поэтому последние более уязвимы перед высокотоксичными ядами, которыми являются препараты для химиотерапии.

Существует две основных группы препаратов по способу воздействия на раковые клетки. Это цитотоксические и цитостатические средства. Первые уничтожают, вторые тормозят деление злокачественных клеток.


Для терапии применяется схема, включающая от 2 до 4 различных препаратов.

Разновидности химиотерапии, ее назначение и действие

Химиотерапия при онкологии молочной железыСамой прогрессивной разновидностью химиотерапии является таргетная. Суть ее заключается в целенаправленном воздействии на клетки-мишени, при этом здоровые повреждаются минимально. Лекарства содержат антитела к рецепторам HER2, поэтому действуют только на один вид клеток. Таргетная терапия уже прошла испытания и хорошо зарекомендовала себя, поэтому генетики продолжают разработки в этом направлении.

Кроме таргетной существуют другие виды химиотерапии:

  • Адьювантная химиотерапия. Проводится после хирургического удаления опухоли и лучевой терапии. Если имеются отдаленные метастазы, которые не способна ликвидировать лучевая терапия, химические препараты уничтожают их в любом участке тела. Цель – предотвратить рецидив заболевания.
  • Неоадьювантная терапия. Проводится перед хирургическим вмешательством. Есть возможность уменьшить таким образом опухоль и уничтожить одиночные или множественные метастазы. При неоперабельной форме рака неоадьювантная химия способна перевести рак в операбельную форму и дать возможность удалить большую часть злокачественного новообразования хирургическим путем.
  • Паллиативная химиотерапия проводится на поздних стадиях рака. С ее помощью облегчают состояние человека и продлевают жизнь.

Схему и количество курсов подбирают индивидуально, исходя из гистологической принадлежности опухоли, стадии онкологического процесса, а также возраста пациентки.

Показания для препаратов

Химические препараты различают по цвету – красные, желтые, синие и белые. Самые токсичные и мощные лекарства красного цвета. К ним относятся Доксорубицин, Цитоксан и Эпирубицин. Применяется схема на 2 и 3 стадиях рака, если онкологический процесс затронул лимфатические узлы. Отзывы о химиотерапии при раке молочной железы 2 стадии с применением красных препаратов в большинстве негативные: есть тошнота, рвота, выпадение волос, отсутствие аппетита и анемия. Желательна поддерживающая терапия иммунной системы. К примеру препаратом Невласта или Неопоген, которые вводят подкожно на протяжении всего курса.

Желтая химия менее токсична. Из препаратов используются Фторурацил, Метотрексат, Циклофосфамид. Синяя – еще слабее, подходит для комплексных схем наряду с облучением и гормональным воздействием. Белая химия при раке молочной железы применяется после операции во время восстановительного периода и повышает шансы на полное уничтожение раковых клеток.

На первой стадии рака назначают химиотерапию после хирургического удаления опухоли. Если опухоль не чувствительна к гормонам или эпидермальному фактору роста.


Химиотерапия при онкологии молочной железыХимиотерапия при раке молочной железы 2 стадии после операции или до нее проводится по решению врача. Показаниями являются:

  • множественные узлы в грудной железе;
  • высокий риск повторного появления рака;
  • гормононезависимые опухоли;
  • возраст женщины до 35 лет;
  • наличие метастазов при высокой агрессивности рака.

Применяется несколько препаратов в течение 4–6 курсов.

При 3 стадии онкологии химиотерапия показана всем пациенткам. Количество курсов зависит от того, как опухоль реагировала на неоадьюантную терапию до операции, а также состояние пациентки на момент лечения.

На 4 стадии химиотерапия является средством для продления жизни человека, так как с ее помощью невозможно остановить размножение клеток в других органах. Возможно снижение дозировок препаратов из-за плохого самочувствия пациенток на последней стадии онкологии.

Противопоказания для химиотерапии

Химиотерапию не проводят в следующих случаях:


  • При снижении количества тромбоцитов в крови. Врач ориентируется по анализам, если нужно – предоставляется отсрочка. Тромбоцитопению ликвидируют переливанием крови.
  • Инфекция в организме. При введении химии в первую очередь страдают клетки иммунной системы, которые нужны для борьбы с инфекционными агентами. Проведение химиотерапии на фоне воспалительного процесса может привести к заражению крови и смерти пациентки.
  • Первый триместр беременности. Использование токсичных препаратов приводит к врожденным патологиям развития плода или рождению мертвого ребенка. Даже использование мягких лекарств не дает стопроцентной гарантии, что ребенок останется здоров.
  • Почечная и печеночная недостаточность. Химикаты выводятся почками и печенью, в противном случае они вызывают тяжелые отравления и полиорганную недостаточность, которая приводит к смерти быстрее, чем от рака.
  • Если пациентка была недавно прооперирована. Необходимо подождать, пока рана заживет. При снижении иммунитета этот процесс может затянуться или привести к заражению крови.
  • При тяжелом истощении – состоянии кахексии.

В пожилом возрасте лечение химическими препаратами переносится намного тяжелее. Поэтому врач вынужден либо вовсе отказываться от терапии, либо подбирать более мягкие лекарства.

Проведение химиотерапии при РМЖ

При назначении курса химиотерапии учитываются следующие факторы:

  • Размер опухолевого очага и степень инвазивности.
  • Степень дифференцировки рака. Гистологическая принадлежность клеток.
  • Наличие метастазов в лимфатических узлах и отдаленных участках тела.
  • Чувствительность опухоли к гормональным препаратам. Возможно, химиотерапия будет не основным средством достижения цели.
  • Скорость роста и полиферации клеток.
  • Возраст пациентки и степень функциональности яичников.

Перед началом лечения проводится диагностика состояния сердечно-сосудистой системы, а также почек и печени. Препараты вводятся внутривенно, поэтому женщине устанавливают катетер, который не снимают во время всего курса. Лечение может проводиться в стационаре или амбулаторно, в зависимости от самочувствия.

Химия до операции

Неоадьювантная терапия до операции назначается при метастатической онкологии и большом размере опухоли. Подготовка к химиотерапии при раке молочной железы начинается сразу после постановки диагноза трижды негативный РМЖ. При этой форме онкологии опухоль не реагирует ни на какие традиционные методы лечения, так как клетки не имеют рецепторов к гормонам и факторам роста. Проводить лечение необходимо безотлагательно, так как атипичные клетки трижды негативного РМЖ делятся с высокой скоростью и быстро метастазируют.

К агрессивным формам опухолей грудной железы относится низкодифференцированная внутрипротоковая карцинома и базальноклеточный рак.

Подобные опухоли, не имея рецепторов к гормональным препаратам, проявляют высокую чувствительность к цитостатическим лекарствам, которые воздействуют на ДНК атипичной клетки и останавливают процесс деления. По статистике удалось добиться трехлетней выживаемости у 63% женщин без рецидива опухоли. До сих пор ученые не могут понять, почему при высокой чувствительности к химии общий процент выживаемости у пациенток меньше.

Питание пациентов перед и после курса лечения


Перед проведением химиотерапии из рациона исключаются продукты, нагружающие печень и поджелудочную железу – соленая, копченая, жирная пища. Чтобы подготовить организм к интоксикации, необходимо употреблять больше свежих овощей, фруктов, кисломолочных продуктов, клетчатки в виде круп.

Необходимо ликвидировать обезвоживание, иначе курс будет переноситься тяжелее. В день рекомендуется пить не менее 2 литров воды, не считая ее в составе первых блюд.

Во время химии аппетит обычно снижается, и женщина сильно теряет в весе. Тошнота и рвота не дают возможности нормально питаться, тем не менее пищу нужно принимать мелкими порциями, но часто. Это поддерживает иммунную систему, что очень важно для последующего восстановления.

После химии в рационе должно быть большое количество витаминов, концентрированных питательных веществ, минералов. Цель калорийной диеты – восстановить утерянную массу тела и помочь иммунным и другим клеткам крови начать выполнять свою работу.

Осложнения и побочные эффекты

Сильные токсичные препараты неизбежно приводят к нарушению работы многих систем и органов. При этом могут возникнуть осложнения:

  • В работе сердца и сосудов. Стенки капилляров истончаются, что приводит к частым кровотечениям из носа, как при анемии.
  • Более всего страдает красный костный мозг, клетки которого также имеют способность быстро делиться, а значит попадают под негативное воздействие химии.
  • Облысение. Вызвано тем, что клетки волосяных фолликулов также имеют высокую степень полиферации, поэтому погибают вместе со злокачественными клетками. Этот процесс временный, волосы впоследствии отрастают снова.
  • Кровоточивость десен связана с ухудшением состава крови и отмиранием тромбоцитов. По окончании курса десны постепенно приходят в норму.
  • Расстройства пищеварения из-за токсического воздействия на ткани печени, поджелудочной железы и стенки кишечника.
  • Снижается функция яичников, что приводит к отсутствию месячных, снижению либидо.
  • Снижается функция щитовидной железы.
  • Возможно пожелтение склер и кожных покровов из-за интоксикации печени.
  • Повышенная токсическая нагрузка негативно действует на почки и мочевой пузырь.

Курение осложняет течение химиотерапии и восстановительного этапа. Сопутствующие заболевания, которые характерны для пациенток в возрасте, также отягощают лечение и выход из химиотерапии.

Отдаленными последствиями химиотерапии при раке молочной железы может стать разрушение костной ткани – остеопороз. Ослабление сердечной деятельности вплоть до инфаркта проявляется не сразу, и оно более характерно для пожилых женщин после 60 лет. У пациенток репродуктивного возраста часто диагностируют бесплодие на фоне проведенной химиотерапии.

Злокачественные процессы в красном костном мозге возможны из-за стойкого нарушения кроветворной функции под действием химических препаратов.

Также возможны психические нарушения – депрессия, страхи, попытки суицида.

Источник: NogoStop.ru

Лекарственная терапия раннего (операбельного) рака молочной железы

Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2.

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18).

Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска

him_t9.18.jpg

Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20.

Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)

him_t9.19.jpg
Примечание: При необходимости назначения XT и тамоксифена прием последнего должен быть начат после завершения XT (ХТ->ГТ) Вопрос относительно последовательности назначения ингибиторов ароматазы и XT (XT + ГТ или ХТ->ГТ) остается дискутабельным У больных в пременопаузе применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может быть начато одновременно с XT для максимально быстрого достижения менопаузы.

Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями

him_t9.20.jpg
Примечание: В круглых скобках указаны лечебные опции, являющиеся предметом дискуссий и оцениваемые в соответствующих клинических исследованиях. Т — тамоксифен; ИА — ингибиторы ароматазы, ГТ — гормонотерапия; ОС — овариальная супрессия

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT.

Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии.

Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы.

Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %.

Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов.

Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность.

У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин).

На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т < 1 см. В каждом конкретном случае при выборе адъювантной терапии должны учитываться возможная польза, ожидаемые побочные эффекты и предпочтения больной. Для проведения предоперационного лечения (неоадъювантная терапия) чаще всего используется XT, однако у определенных групп больных в настоящее время активно изучаются возможности предоперационной гормонотерапии. Проведение предоперационной XT показано тем больным, у которых невозможно выполнение органосохраняющих операций на I этапе. Достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Современные исследования подтверждают перспективность интенсификации предоперационной химиотерапии за счет увеличения числа курсов лечения (с 4 до 6) и использования новых цитостатиков (таксаны). Так, 6 предоперационных курсов комбинации паклитаксел + доксорубицин приводят к повышению частоты полных ремиссий с 17 до 28%. Добавление доцетаксела и увеличение продолжительности предоперационной XT (4АС + 4 курса доцетаксела) привело к 2-кратному росту морфологических полных ремиссий — с 14 до 26% (NSABP В-27). Содержащие таксаны режимы рекомендованы для неоадъювантного использования. Преимуществом неоадъювантной терапии является ранее начало системного воздействия на микрометастазы, а также возможность объективно оценить чувствительность конкретной опухоли к используемым препаратам, что позволяет индивидуализировать дальнейшую XT после операции. Однако, при сравнительной оценке отдаленных результатов лечения рака молочной железы с использованием неоадъювантной и адъювантной химиотерапии получены практически одинаковые результаты. Как правило, неоадъювантно используются комбинации наиболее активных препаратов (не менее 6 курсов). У пожилых больных с высоко гормоночувствительными опухолями может быть использована гормонотерапия, которая проводится в течение 6 мес. Ингибиторы ароматазы в таких случаях дают лучшие результаты по сравнению с тамоксифеном. Инфильтративно-отечный РМЖ, прогностически наиболее неблагоприятная форма, нередко требует включения в план лечения лучевой терапии. При инфильтративно-отечном раке могут использоваться схемы с антрациклинами, цисплатином, винорелбином, таксанами в сочетании с облучением. В настоящее время для неоадъювантной XT изучаются уплотненные режимы с более частым введением стандартных доз цитостатиков и профилактическим использованием колониестимулирующего фактора (КСФ).

Полученные предварительные результаты обнадеживают.

Изучается целесообразность использования бисфосфонатов в адъювантных режимах. Большое внимание уделяется вопросам сохранения фертильности у больных, получающих адъювантное лечение.

Местнораспространенный и инфильтрированный рак молочной железы

Больные этими формами РМЖ нуждаются в комплексном лечении с использованием XT и местного воздействия (оперативное лечение). Лечение у больных с местнораспространенным раком молочной железы начинают с химиотерапии (иногда в комплексе с лучевой терапией), которая у большинства больных позволяет перевести неоперабельную опухоль в операбельное состояние, в ряде случаев снизив стадию процесса. При местнораспространенном раке после максимального ответа на XT с антрациклинами и/или таксанами следует использовать местнорегиональное лечение (мастэктомия + лучевая терапия), что увеличивает выживаемость больных.

Лекарственная терапия метастатического рака молочной железы

Специфическое медикаментозное лечение при диссеминированном РМЖ является паллиативным, т.к. вылечить этих больных невозможно. Однако повышение медианы выживаемости, уменьшение симптомов заболевания, улучшение качества жизни — реальные задачи.

При выборе метода лекарственной терапии прежде всего рассматривается вопрос о перспективности использования гормонотерапии, что определяется содержанием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и гормональным статусом больной (состояние овариальной функции).

Ответ на гормонотерапию более вероятен при следующих условиях:

• длительный период без метастазирования (> 5 лет);
• пожилой возраст;
• метастазы в костях, локорегионарные метастазы, минимальные метастазы в легких;
• гистологически установленная I-II степень злокачественности (G1-G2);
• большая длительность полученной ранее ремиссии в результате предшествовавшей гормонотерапии.

Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях:

• короткий период без метастазирования (< 1 года);
• возраст моложе 35 лет;
• быстрое и распространенное метастазирование, метастазы в печени, головном мозге, лимфангоит легких;
• гистологически установленная III-IV степень злокачественности (G3-G4);

Больные, которые в течение 8 нед. не отвечают на первичное гормональное лечение, нуждаются в смене гормонального препарата или в переводе на XT.

Смена гормонального препаратау пациенток, отвечающих на гормонотерапию первой линии, может оказаться эффективной в 30-50 % случаев. Гормонотерапия должна быть подобрана индивидуально с учетом профиля токсичности. Больные с признаками резистентности к гормонотерапии должны получать химиотерапию. Одновременное назначение XT и гормонотерапии тамоксифеном не рекомендуется. Последовательность использования гормонотерапии у больных с диссеминированным РМЖ представлена в табл. 9.21 и 9.22.

Таблица 9.21. Гормонотерапия, наиболее часто используемая при метастатическом раке молочной железы

him_t9.21.jpg

Таблица 9.22. Последовательность гормонотерапии при метастатическом раке молочной железы

him_t9.22.jpg

У больных с РЭ+ и/или РП+, но экспрессией HER2+ антиэстрогены малоэффективны, поэтому используются ингибиторы ароматазы (на фоне искусственной или естественной менопаузы).

Используются антиэстрогены из группы SERM — тамоксифен и торемифен. Тамоксифен (Нолвадекс, Зитазониум) применяется в дозе 20-40 мг внутрь ежедневно длительно (не менее 2-3 мес), торемифен — в дозе 60 мг/сут, длительно. Конкурирующий антагонист РЭ фульвестрант (Фазлодекс) применяется в дозе 250 мг в/м 1 раз в месяц.

Современные препараты из группы ингибиторов ароматазы летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс), в отличие от ранее применявшегося аминоглутетемида, не требуют применения кортикостероидов. Летрозол назначается внутрь в дозе 2,5 мг ежедневно, анастрозол — 1 мг/сут ежедневно. Стероидный ингибитор ароматазы экземестан (Аромазин) используется в дозе 25 мг/сут.

Нестероидные, стероидные ингибиторы ароматазы и антиэстрогены не обладают перекрестной устойчивостью, поэтому при отсутствии эффекта от одного препарата переходят к другому.

Прогестины (медроксипрогестерон) используются в дозе до 1000 мг в/м или 500-600 мг внутрь ежедневно, мегестрол (Мегейс) — в дозе 160 мг/сут.

Как уже упоминалось, активность цитостатиков при раке молочной железы колеблется от 30 до 60-70%, причем наибольшей противоопухолевой активностью обладают антрациклины и таксаны.

Поскольку доказано преимущество комбинированной XT при РМЖ, монохимиотерапию применяют редко. Современные схемы комбинированной XT позволяют добиться выраженного клинического эффекта у 50-60% пациенток с диссеминированным РМЖ при средней продолжительности ремиссии 6-14 мес. и медиане продолжительности жизни с момента начала лечения около 2 лет. Как правило, используют различные сочетания наиболее активных при этой опухоли цитостатических препаратов: циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, доксорубицин, эпирубицин, доцетаксел, паклитаксел, винорелбин, капецитабин, гемцитабин, производные платины.

Большинство современных схем комбинированной химиотерапии рака молочной железы включает в себя антрациклины, что повышает их противоопухолевую активность и увеличивает количество полных ремиссий. В то же время доксорубицин имеет кумулятивную кардиотоксичность, его суммарная доза не должна превышать 550 мг/м2. Все более широкое применение находит эпирубицин (Фарморубицин), обладающий меньшей кардиотоксичностью по сравнению с доксорубицином. Суммарная доза эпирубицина не должна превышать 1000 мг/м2. Применяется также менее кардиотоксичный митоксантрон и пегилированный липосомный доксорубицин (Келикс).

У больных с распространенным процессом и висцеральными поражениями предпочтительнее использовать в первой линии лечения комбинации с антрациклинами и таксанами.

Для второй линии применяются комбинации, не обладающие перекрестной резистентностью. Если вначале использовалась комбинация CMF, то дальше могут быть рекомендованы комбинации с антрациклинами. После антрациклинов следует вводить таксаны. Могут использоваться также комбинации, включающие винорелбин, цисплатин, митомицин, капецитабин, гемцитабин. В проведенном недавно популяционном исследовании было показано, что у женщин с метастатическим РМЖ на момент постановки диагноза удаление первичной опухоли с отсутствием раковых клеток в краях резекции значительно улучшало выживаемость, особенно при наличии только костных метастазов.

При выпоте в серозных полостях системная химиотерапия может вести к исчезновению плеврита. В случае отсутствия ответа на системную XT показано внутриполостное введение блеомицина до 60 мг, тиотепы 20-40 мг, фторурацила 500-750 мг, митоксантрона 25-30 мг, цисплатина 50-60 мг 1 раз в 7 дней, суммарно 100-800 мг. Возможно совместное внутриполостное введение 20-25 мг тиотепы и 500 мг фторурацила. Перед повторным введением необходимо контролировать показатели крови.

При метастазах РМЖ в костях и костном мозге у больных с рецептор-положительной опухолью наиболее эффективно сочетание летрозола или анастрозола с доксорубицином (или со схемой, включающей доксорубицин). Лечение можно дополнить локальным облучением пораженных участков скелета. При костных метастазах используют препараты из группы бисфосфонатов: золедроновая кислота (Зомета, Резорба), ибандронат (Бондронат), клодронат натрия (Бонефос), что снижает риск развития гиперкальциемии и патологических переломов, а также уменьшает боль и способствует репаративным процессам в костях. В отдельных случаях выполняются паллиативные операции.

У больных с метастазами в головном мозге можно применять темозоломид (Темодал), нитрозопроизводные — ломустин (CCNU), нимустин (ACNU, Нидран), производные платины или облучение головного мозга. При одиночных метастазах возможны операция или стереотаксическое облучение.

Обычно терапия проводится на фоне активной дегидратации, включающей применение дексаметазона. При поражении оболочек мозга используется эндолюмбальное введение метотрексата (12,5 мг/м2).

Больные с трижды негативным раком молочной железы (РЭ-, РП-, HER2-) составляют 10-15% больных РМЖ. Эти опухоли отличаются низкой дифференцировкой, агрессивным течением, резистентностью к гормонотерапии, в ряде случаев ассоциированы с мутацией BRCAL Показана ихчувствительность к производным платины, инфузиям 5-ФУ, ингибиторам неоангиогенеза (бевацизумаб).

У больных с гиперэкспрессией HER2 используется МКА к HER2 — трастузумаб (Герцептин).

Трастузумаб рекомендуется вводить в первоначальной дозе 4 мг/кг в/в в течение 90 мин; при удовлетворительной переносимости последующая еженедельная доза составляет 2 мг/кг в течение 30 мин. Лечение проводится до прогрессирования опухоли. Трастузумаб может использоваться как самостоятельно у больных, резистентных к стандартной терапии (эффект 21 %), так и в комбинации с химиопрепаратами (эффект 57-64,9%).

При прогрессировании на фоне трастузумаба можно использовать лапатиниб (Тайверб) (ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF — HER2/HER1) в комбинации с капецитабином (Кселода) или трастузумабом либо в монотерапии. Лапатиниб применяется в дозе 1500 мг внутрь ежедневно, эффект оценивается каждые 3 мес. лечения.

Другой таргетный препарат — бевацизумаб (ингибитор VEGF) в исследовании III фазы в комбинации с паклитакселом показал значительно большую эффективность по сравнению с монотерапией последним.

Рак молочной железы у мужчин

РМЖ у мужчин встречается в 100 раз реже, чем у женщин. Медиана возраста на момент постановки диагноза — приблизительно 65 лет. Заболевание диагностируется позже и прогноз считается худшим, чему женщин. Как и у женщин, имеет значение носительство гена BRCA2 или BRCA1.

РМЖ у мужчин обладает выраженной чувствительностью к гормонотерапии. РЭ обнаруживаются в 84 % опухолей. Кастрация эффективна у 50-60% пациентов. У больных с РЭ-положительными опухолями эффективность использования тамоксифена составляет 30-50%. Показана также высокая чувствительность этой категории больных к медроксипрогестерону, ингибиторы ароматазы считаются малоэффективными. Имеются сведения об эффективности антиандрогенов при раке молочной железы у мужчин. Могут использоваться антагонисты LH-RH.

При РЭ-положительном статусе больным может рекомендоваться орхиэктомия + антиэстрогены. При РМЖ у мужчин применяют такие же химиотерапевтические режимы, как и у женщин. При стадиях НВ и III рекомендуется послеоперационная лучевая терапия. Хотя рандомизированных исследований не проводилось, по аналогии с лечением РМЖ у женщин рекомендуется при II-III стадии использование адъювантной XT тамоксифеном.

Режимы терапии

CMF

Циклофосфамид — 100 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-14-й день.
Метотрексат — 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Фторурацил — 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 4 нед. (интервал 2 нед.).

VC

Винорелбин — 25 мг/м2 в/в в 1,8, 15 и 22-й дни.
Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки (2 г/м2/сут) в 1-14-й день. Интервал между курсами 1 нед.

CAF

Циклофосфамид — 100 мг/м2 внутрь или в/м в 1-14-й день.
Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 4 нед.

РАС

Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

FEC

Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Эпирубицин (Фарморубицин) — 50-100 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

АС

Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в 1-й день.
Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

DA

Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день.

Интервал между курсами 3 нед. Возможно использование доцетаксела и доксорубицина в дозе 60 мг/м2.

РА

Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день
Паклитаксел (Таксол) — 175-220 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия с соответствующей премедикацией (не ранее чем через 4 ч после доксорубицина!). Интервал между курсами 3 нед.

CNF

Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Митоксантрон (Новантрон) — 10 мг/м2 в/в в 1-й день.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

NFL

Митоксантрон (Новантрон) — 12 мг/м2 в/в в 1-й день.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 300 мг суммарно в/в за 1 ч до фторурацила.
Фторурацил — 350 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла через 3 нед.

DAC

Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день (на фоне соответствующей премедикации).
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Интервал между курсами 3 нед.

ED

Эпирубицин (Фарморубицин) — 75-80 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день (на фоне премедикации).
Интервал между курсами 3 нед.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Доцетаксел (Таксотер) — 75-85 мг/м2 1-часовая, инфузия (на фоне соответствующей премедикации) в 1-й день.

Винорелбин (Навельбин) — 20 мг/м2 в/в в 1-й и 5-й дни.
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день.
Паклитаксел (Таксол) — 90 мг/м2 3-часовая инфузия в 1-й день (на фоне премедикации). Повторение цикла через 2 нед., всего 4-6 курсов.
Паклитаксел (Таксол) — 135 мг/м2 3-часовая инфузия в 1-й день (на фоне премедикации).

Винорелбин (Навельбин) — 20 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла через 3 нед.
Винорелбин (Навельбин) — 20-25 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.
Винорелбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Митомицин — 7 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

САР

Циклофосфамид — 400 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 40 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

МММ

Митомицин — 8 мг/м2 в/в в 1-й день.
Митоксантрон (Новантрон) — 8 мг/м2 в/в в 1-й день.
Метотрексат — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 5 нед.
Капецитабин (Кселода) — 1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки (2500 мг/м2/сут) в 1-14-й день.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Капецитабин (Кселода) — 1650 мг/м2 внутрь в 2 приема в 1-14-й день.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день.
Преднизон — 0,5 мг/кг внутрь в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

TCisH

Доцетаксел (Таксотер) — 70 мг/м2 в/в в 1, 22,43 и 64-й дни.
Цисплатин — 70 мг/м2 в/в в 1, 22,43 и 64-й дни.
Трастузумаб (Герцептин) — 4 мг/кг в/в в 1-й день, далее 2 мг/кг 1 раз в неделю в течение 11 нед.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Гемцитабин (Гемзар) — 900 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Доцетаксел —_ 75 мг/м2 в/в в 8-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Гемцитабин — 2000 мг/м2 в/в в 1-й день или 1 мг/м2 в 1-й и 8-й дни.
Капецитабин — 2500 мг/м2/сут внутрь в 2 приема в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.
Винорелбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 2 нед.

Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин — AUC 6 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Доксорубицин (Келикс) — 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 нед.
Трастузумаб — 4 мг/кг в/в, затем 2 мг/кг еженедельно.

Доцетаксел — 35 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни.
Трастузумаб — 4 мг/кг в/в, затем 2 мг/кг в 8-й и 15-й дни. Интервал между курсами 1 нед.
Паклитаксел — 80 мг/м2 в/в в 1, 8 и 21-й дни.
Трастузумаб — 4 мг/кг в/в, затем 2 мг/кг еженедельно.

Капецитабин — 1000 мг/м2 2 раза в сутки внутрь, 1-14 день.
Лапатиниб — 1250 мг/м2 внутрь ежедневно. Повторение цикла каждые 3 нед.
Трастузумаб — 4 мг/кг 1-я доза, затем 2 мг/кг в/в еженедельно.
Лапатиниб — 1250 мг/м2 внутрь ежедневно, постоянный прием до прогрессирования.

Бевацизумаб (Авастин) — 10 мг/кг в/в каждые 2 нед.
Паклитаксел — 90 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни каждые 3 нед.
Доцетаксел — 75-100 мг/м2 в/в каждые 3 нед.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.

Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в каждые 3 нед.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.
Гемцитабин — 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.

Винорелбин — 30 мг/м2 в/в еженедельно.
Бевацизумаб — 10 мг/кг в/в каждые 3 нед.
Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день 3-недельного цикла.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.
Карбоплатин — AUC 6 в/в в 1-й день.
Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Метрономная терапия

Циклофосфан (Эндоксан) — 50 мг/сут внутрь ежедневно.
Метотрексат — 2,5 мг внутрь в 1-й и 2-й дни недели.
Длительно (до проявления токсичности) с контролем через 2 мес.
Циклофосфан (Эндоксан) — 50 мг/сут внутрь.
Капецитабин (Кселода) — 500 мг внутрь 3 раза в сутки.
± Бевацизумаб (Авастин) — 100 мг/кг 1 раз в 2 нед.

Длительно (до проявления токсичности) с контролем каждые 2 мес.

Н.Ф. Орел

Источник: medbe.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.