Метрономная химиотерапия что это


Метрономная химиотерапия пероральным винорельбином и капецитабином в лечении распространённого HER-2-отрицательного рака грудной железы: путь для оптимизации контроля заболевания? Окончательные результаты исследования VICTOR-2

M. E. Cazzaniga, L. Cortesi, A. Ferzi et al.

Breast Cancer Res Treat. 2016; 160(3): 501–509.

Приложение 3.18. Абстракты клинических исследований1 к Статье «Обзор 3-го международного консенсуса руководств ESO-ESMO по лечению распространённого рака грудной железы».

Предпосылки и цель исследования.

В исследовании VICTOR-1 продемонстрирована высокая активность и хорошая переносимость пероральной комбинации винорельбина и капецитабина для терапии гормоночувствительного/HER-2- распространённого рака грудной железы. VICTOR-2 было организовано для подтверждения этих результатов.


Методы.

Пациентки получали винорельбин 40 мг 3 раза в неделю и капецитабин 500 мг 3 раза в день неперрывно. Первичной конечной точкой являлась частота клинической эффективности (ЧКЭ), вторичными конечными точками- токсичность, частота объективного ответа (ЧОО) и PFS.

Результаты.

Восемьдесят пациенток соответствовали необходимым критериям для первичного анализа эффективности. Медиана возраста составила 65,3 года, большинство случаев было с положительными гормональными рецепторами опухоли (65%). ЧКЭ отмечалась как 45,7% (95 % CI 28,8–63,4) и 51,1 % (95 % CI 35,8–66,3) при лечении в первой и ≥ второй линии соответственно. ЧОО составила 35,5% в первой линии (95 % CI 19,2–54,6) и 25,6 % в ≥ второй линии лечения (95 % CI 13,5–41,2). Медиана длительности ответа зарегистрирована в 11,3 и 6,4 месяцев, а PFS при 1 годе наблюдения составила 24,3 и 22,2% соответственно. В случае тройного негативного рака грудной железы (35% пациенток) наблюдалась более низкая, но клинически достоверная ЧКЭ (35,7, 95 % CI 18,6–55,9). Основными видами токсичности были нефебрильная нейтропения (1,1%), «hand-foot» синдром (1,0%), тошнота и рвота (1,0%), лейкопения (0,8%), слабость (0,7%) и диарея (0,4%).

Выводы.

Исследование VICTOR-2 подтвердило клиническую активность в лечении HER-2- рака грудной железы метрономного режима ХТ винорельбином и капецитабином, обладающего удобной схемой применения, необходимостью контроля гемопоказателей лишь 1 раз в месяц, ограниченной зависимостью пациенток от клиники и низкой стоимостью препаратов, что особенно актуально для стран с ограниченным доступом к инновационным или дорогостоящим медикаментам.


photo chim preparat

3rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). F. Cardoso, A. Costa, E. Senkus et al. Annals of Oncology 0: 1–17, 2016.

Полная версия статьи в бесплатном доступе по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5090011/

Источник: vista-mediclub.com

  1. Журналы
  2. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена
  3. # 5, 2017
  4. Метрономная химиотерапия винорелбином…

Рак молочной железы (РМЖ) и рак легкого (РЛ) на протяжении многих лет занимают лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости в мире [1]. В Российской Федерации РМЖ также является наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин, РЛ занимает 3-е место, уступая, помимо РМЖ, лишь колоректальному раку. В 2015 г. в РФ были зарегистрированы 67 189 новых случаев РМЖ и 60 351 вновь заболевших РЛ [2]. Несмотря на значительные изменения в подходах к лечению этих двух нозологий за последние годы, что связано в первую очередь с выделением определенных биологических и молекулярных характеристик опухолевых клеток, химиотерапия остается важнейшим компонентом противоопухолевого лечения для большинства больных на одном из этапов течения заболевания. Серьезные изменения претерпели и взгляды на химиотерапевтические режимы, применяемые при диссеминированных процессах. Пришло понимание необходимости четкой стратификации больных при выборе лечебных подходов в зависимости от поставленной цели. Зачастую признается более оправданным (рациональным) отказ от использования высокоэффективных, но токсичных препаратов при диссеминированных процессах, особенно у возрастных, соматически отягощенных или ослабленных больных.


другой стороны, иногда возникает соблазн использовать лишь поддерживающую симптоматическую терапию, что лишает части больных потенциального шанса продлить жизнь и улучшить ее качество за счет купирования симптомов заболевания. Не менее 15% больных РМЖ и 50% РЛ на момент установления диагноза имеют метастатический или нерезектабельный процесс, а у подавляющего большинства остальных метастазы будут диагностированы в дальнейшем. При выборе первой линии терапии несомненно учитываться будет возможность применения таргетных препаратов — анти-HER-терапии для РМЖ и ингибиторов тирозинкиназы для немелкоклеточного РЛ (НМРЛ). Для РМЖ также будет оценена возможность назначения средств гормональной терапии как менее токсичного и удобного вида лечения. Из новых весьма привлекательных и перспективных препаратов нельзя не оценить возможности блокатора контрольной точки PD1 пембролизумаба, который уже доказал свою эффективность у больных НМРЛ в первой линии по сравнению с платиносодержащим дуплетом [3]. Однако следует учесть, что применение пембролизумаба в первой линии возможно лишь в случае НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 на 50% опухолевых клеток и более. Кроме того, этот вид лечения может назначаться больным с функциональным статусом ECOG 0—1, так как ответ на терапию ожидается не ранее чем через 3 мес, пациентам без метастатического поражения головного мозга и иммунных заболеваний. Во всех остальных клинических ситуациях предполагается использование цитостатиков. Таким образом, химиотерапия (ХТ) остается основным вариантом лечения для большинства пациентов с метастатическим и нерезектабельным НМРЛ.


Выбор химиотерапевтического режима основывается на возможности применения препаратов платины, исходя из функциональных характеристик пациента и сопутствующей патологии. Конечно, платиносодержащие режимы являются приоритетными как для плоскоклеточного рака, так и для аденокарциномы. Когда же использование таких дуплетов не представляется возможным, к применению рекомендуются монохимиотерапевтические режимы (моноХТ), которые могут использоваться также у пожилых и ослабленных больных (ECOG 2). Все чаще рассматривается возможность применения особого вида моноХТ у такой категории больных — режима метрономной химиотерапии. Особенностью такого подхода является назначение низких доз цитостатика без интервальных перерывов в лечении. Считается, что такой режим не только позволяет уменьшить токсичность лечения, но постоянное использование химиопрепарата предотвращает возникновение новых и тормозит рост существующих сосудов в опухоли, блокируя опухолевый рост [4]. Дополнительным эффектом метрономного режима принято рассматривать и способность индуцировать противоопухолевый иммунный ответ [5]. Одним из механизмов такого эффекта является увеличение антигенной презентации на опухолевых клетках и цитотоксической активности эффекторных иммунных клеток.


зможно, комбинация метрономных режимов ХТ с препаратами иммунной направленности позволит суммировать их противоопухолевое действие. С другой стороны, требуются исследования, которые могли бы подтвердить, что не будет угрозы снижения эффективности комбинированной терапии за счет снижения числа иммунокомпетентных клеток под воздействием цитостатика. Основными кандидатами на использование режима моноХТ при НМРЛ, согласно рекомендациям ESMO, будут пациенты моложе 70 лет с функциональным статусом ECOG 2 или пациенты старше 70 лет со статусом ECOG 0—2. Рекомендованными препаратами для использования являются гемцитабин, винорелбин или доцетаксел [6]. Более того, для этой категории пациентов режим монотерапии предлагается рассматривать как стандартный вариант лечения. Примечательными являются результаты исследования Miles, которые продемонстрировали целесообразность применения гемцитабина или винорелбина в качестве первой линии терапии у старшей возрастной категории больных. В этом исследовании было показано преимущество этих лечебных режимов по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией, а между двумя цитостатиками выигрыш в отношении как медианы общей выживаемости, так и годичной выживаемости оказался на стороне винорелбина (8,3 мес против 6,5 мес; 38% против 28%) [7]. В результате проведенных исследований был сформирован портрет пациентов c НМРЛ, которые получат максимальный выигрыш от моноХТ. Параметрами для отбора будут являться возраст (старше 75 лет), функциональный статус (PS >1), а также сопутствующая патология, среди которой в первую очередь необходимо учитывать кардиальную, сниженный клиренс креатинина (менее 45—60 мл/мин), нейропатию или снижение слуха более I степени, снижение костномозговой функции.


Безусловно, выбор лекарственного средства для режима метрономной терапии должен соответствовать ряду условий. Во-первых, препарат используется неопределенно длительное время, что должно по возможности исключать необходимость венозного доступа. Во-вторых, препарат должен иметь доказанную эффективность при конкретной нозологии и иметь невысокую, легко контролируемую в амбулаторных условиях токсичность. Для НМРЛ наиболее оптимальным цитостатиком, соответствующим этим условиям, является винорелбин, имеющий пероральную форму. Эффективность метрономного режима пероральной формы при НМРЛ была изучена в небольших по численности, но достаточных по общему числу клинических исследованиях. В публикациях последних лет препарат изучался как у предлеченных больных, так и в качестве первой линии терапии [8—11]. Все исследователи использовали метрономный режим с назначением капсул в суточной дозе 40—50 мг 3 раза в неделю. Оценке подлежали частота объективного ответа (ЧОО), частота клинического ответа (ЧКО), медиана времени до прогрессирования болезни (мВДП) и медиана общей выживаемости (мОВ). В рамках проведенных исследований ЧОО колебалась от 9,5 до 20%, а ЧКО со стабилизацией не менее 12 нед составила 29—60%.


и применении препарата в первой линии мВДП была равна 3—7 мес, в мОВ — 8—9 мес. Примечательно, что в исследовании Е. Kontopodis и соавт. [9] мОВ у предлеченных больных даже превысила эти показатели и была зафиксирована на уровне 9,4 мес. Необходимо подчеркнуть, что полученные результаты оказались очень близки с результатами применения платиновых дуплетов с гемцитабином и пеметрекседом (10,3 мес) [12]. При этом метрономный режим имеет бесспорно более благоприятный профиль токсических реакций. Так, любой вид как негематологической, так и гематологической токсичности III—IV степени регистрировался не более чем в 0,1% случаев, а такие нежелательные реакции, как тошнота, рвота и лейкопения III—IV степени, не были зафиксированы вовсе [9]. Казалось бы, длительность использования препарата в клинической практике сформировала четкое понимание его места в лечении НМРЛ. Однако и сегодня продолжаются исследования по расширению возможностей эффективного применения винорелбина в различных клинических ситуациях. Так, например, изучаются возможности применения метрономного режима винорелбина в качестве поддерживающей терапии с переключением (MANILA Trial). В рамках исследования Tempo-Lung1 оценивается сравнительная эффективность стандартного еженедельного режима пероральной формы винорелбина и режима метрономного приема (трижды в неделю) для пациентов, которым не могут быть назначены платиновые дуплеты. Таким образом, необходимо помнить о том, что для больных, имеющих противопоказания к использованию режимов на основе препаратов платины, адекватной альтернативой первой линии терапии являются режимы моноХТ (винорелбин или гемцитабин). Использование в первой линии режима метрономного применения винорелбина обеспечивает как минимум равную эффективность по сравнению с традиционным назначением препарата. Использование в режиме метрономной ХТ пероральной формы и благоприятный профиль безопасности расширяет круг больных, которым такая терапия может быть рекомендована.


Приводим клиническое наблюдение метрономного режима винорелбина в качестве первой линии при НМРЛ.

Больная У., 71 год. Клинический диагноз: периферический рак нижней доли левого легкого с централизацией IV стадии (сT2bN3M1). Метастатическое поражение крестца, контралатеральных средостенных и надключичных лимфатических узлов. Сопутствующие заболевания: ХОБЛ. Пневмосклероз. ДН II стадии. Атеросклероз аорты. Атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь II стадии. Коксартроз слева. Ожирение. Морфологический диагноз: цитологическое исследование отпечатков мазков из бронха SX левого легкого (от 16.06.16): умереннодифференцированная аденокарцинома. Определение мутации EGFR от 30.06.16: ПЦР в режиме реального времени. Исследование выполнено с использованием набора EGFR RGQ PCR Kit («Qiagen») на термоциклере Rotor-Gene («Qiagen»). Результаты исследования: при исследовании полученного образца мутаций гена EGFR не выявлено. Исследование ALK от 01.07.16. Проведена FISH-реакция на гистологических стеклах с использованием зонда ALK (2р23) Break Kreatech FISH probes («Leica»). Проанализировано 50 клеток, перестройка гена ALK не обнаружена. Цитологическое исследование пунктата правого надключичного узла от 06.07.16: метастаз умереннодифференцированной аденокарциномы.


При поступлении жалобы на периодический кашель, одышку при умеренной физической нагрузке. Из анамнеза: в декабре 2015 г. отметила появление кашля. В августе 2016 г. при КТ органов грудной клетки выявлена опухоль левого легкого. При дообследовании в МНИОИ им. П.А. Герцена установлен периферический рак нижней доли левого легкого с централизацией сT2bN3M1, IV стадии с метастатическим поражением крестца, контралатеральных средостенных и надключичных лимфатических узлов. При МСКТ грудной полости с внутривенным контрастированием от 29.08.2016: в нижней доле левого легкого определяется опухолевое образование мягкотканной плотности размером 65×59 мм. Отмечается утолщение стенок сегментарных и субсегментарных бронхов SVIII, SIX, SX нижней доли за счет перибронхиальной инфильтрации, прилежащая паренхима уплотнена по типу матового стекла. Опухолевая инфильтрация распространяется к прикорневой зоне. Наблюдается обтурация просвета субсегментарных ветвей SХ. Легочный рисунок усилен, вероятно, за счет лимфангита. Левая нижняя легочная вена и нижняя ветвь левой легочной артерии проходят в толще опухоли, дефектов не выявлено. Определяются средние и нижние паратрахеальные лимфатические узлы диаметром до 11—12 мм. Костно-деструктивные изменения на исследованном уровне не выявлены (рис. 1). УЗИ 24.08.16 над- и подключичных областей, печени, почек, брюшной полости: в левой надключичной области определяется измененный лимфатический узел 6×3 мм. Печень незначительно увеличена (жировой гепатоз), очаговых образований не выявлено. В желчном пузыре конкремент 18×20 мм. В правой почке киста 45×35 мм. Заключение: картина жирового гепатоза, диффузные изменения поджелудочной железы, конкремент желчного пузыря, киста правой почки. Измененный лимфатический узел левой надключичной области. Учитывая распространенность процесса, на междисциплинарном консилиуме принято решение провести лекарственную терапию. В связи с отсутствием мутаций в генах EGFR и ALK, наличием клинически значимой сопутствующей патологии, а также функционального статуса ECOG 1, принято решение использовать режим моноХТ с исключением платиновых производных с добавлением золедроновой кислоты. С 30.08.16 начата моноХТ винорелбином в метрономном режиме 50 мг внутрь 3 раза в неделю. При контрольном МСКТ с внутривенным контрастированием от 05.10.16 отмечена положительная динамика: по сравнению с данными от 29.08.16 отмечается уменьшение размера образования нижней доли левого легкого до 48×26 мм, нормализация размеров бифуркационных и бронхопульмональных лимфатических узлов слева (рис. 2). При УЗИ надключичных областей, брюшной полости, забрюшинного пространства от 03.10.16 в надключичных областях с обеих сторон очаговой патологии нет. Печень, поджелудочная железа, в проекции надпочечников — без видимой очаговой патологии.

Метрономная химиотерапия что это
Рис. 1.До начала терапии винорелбином.

Метрономная химиотерапия что это
Рис. 2. Через 5 нед терапии винорелбином.

Учитывая достигнутый эффект, отсутствие каких-либо токсических реакций, лечение продолжено в прежнем режиме — винорелбин, капсулы 50 мг, 3 раза в неделю. Достигнутый эффект сохранялся в течение 5 мес, отрицательная динамика в виде умеренного роста ранее существовавших очагов зафиксирована в феврале 2017 г. Пациентка переведена на терапию паклитакселом в еженедельном режиме, на котором достигнута стабилизация процесса. С мая 2017 г. больная находится без лечения под тщательным динамическим наблюдением.

Таким образом, можно констатировать, что режим метрономной ХТ капсулами винорелбина является эффективным, нетоксичным, удобным вариантом противоопухолевого лечения больных НМРЛ, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины. Использование этого режима позволило пациентке старшей возрастной группы получать амбулаторное лечение, сохраняя привычный образ жизни, а также отсрочить начало внутривенной терапии на полгода.

Изучение эффективности режимов метрономной ХТ крайне востребовано и при другой нозологии — метастатическом РМЖ (мРМЖ). Это обусловлено тем, что большинство пациенток, которым устанавливается диагноз РМЖ, относятся к старшей возрастной категории. Так, по данным статистики, в 2015 г. средний возраст больных, взятых на учет, составил 61,3 года [13]. Особый интерес представляет изучение режимов на основе винорелбина, так как препарат обладает высокой эффективностью при данной патологии и благоприятным спектром токсичности. В частности, препарат не имеет кардиальной токсичности, что очень важно для больных, получавших в режимах неоадъювантной/адъювантной терапии или первой линии антрациклины и таксаны или их комбинацию. Также необходимо отметить, что в силу отсутствия негативного влияния на миокард винорелбин является идеальным партнером для анти-HER2 таргетных препаратов. Метрономные режимы 2-компонентной терапии люминального HER2-негативного мРМЖ изучались в рамках исследования VICTOR-1, где использовалась комбинация винорелбина в капсулах с капецитабином [14]. Пациенткам в постменопаузе, получившим ранее антрациклины и таксаны, назначали винорелбин в дозе 40 мг 3 раза в неделю и капецитабин 500 мг 3 раза в сутки. Частота контроля роста опухоли (ПО + ЧО + стабилизация более 24 нед) составила практически 60% с медианой времени до прогрессирования заболевания более 1,5 лет. Токсичность же изученного режима оказалась минимальной. Отдельно в этом исследовании были проанализированы результаты лечения больных старшей возрастной группы с медианой возраста 76 лет. Частота клинического ответа среди них оказалась даже несколько выше и составила 66,7%, а частота нежелательных явлений III—IV степени не превысила 6%. К токсическим реакциям относились нейропатия, ладонно-подошвенный синдром, нейтропения. В 2017 г. были опубликованы результаты исследования эффективности и токсичности 3-компонентной комбинации пероральных цитостатиков у пациенток гормонопозитивным мРМЖ, получавших в качестве первой и последующих линий винорелбин 40 мг 3 раза в неделю, капецитабин 500 мг 3 раза в день и циклофосфан 50 мг в день [15]. Среди 108 женщин 43 получали первую линию терапии, 65 ранее проводились какие-либо варианты лекарственной терапии. Средний возраст составил 54 года, у 49% отмечены висцеральные метастазы, из них у 14 человек — три и более зон метастатического поражения. При медиане наблюдения за пациентами 36 мес контроль роста опухоли составил 81% у больных, получавших первую линию терапии и 74% при проведении терапии второй и последующих линий с медианой ВДП 25,1 и 11,2 мес соответственно. К 2 годам оставались живы 91 и 83% пациенток в зависимости от лечебной линии. Исследованная комбинация цитостатиков хорошо переносилась пациентками, токсических реакций IV степени зарегистрировано не было независимо от предлеченности больных. Токсичность III степени отмечалась в 3—5% и была представлена только ладонно-подошвенным синдромом и повышением уровня печеночных ферментов. Лейкопения не превышала II степени.

Таким образом, можно заключить, что метрономный режим винорелбина как в варианте монотерапии, так и в комбинациях с другими цитостатиками при высоком уровне противоопухолевой активности имеет благоприятный профиль токсичности у пациенток с гормонально-чувствительным мРМЖ, что позволяет проводить терапию длительное время.

Приводим клиническое наблюдение использования винорелбина при мРМЖ.

Больная К., 1952 г. р. Клинический диагноз: рак левой молочной железы IV стадии T4сN3M1 (метастатическое поражение костей, легких, лимфатических узлов средостения, периферических лимфатических узлов). Из анамнеза: впервые обнаружила опухоль в левой молочной железе в 2006 г., к врачам не обращалась до 2011 г. В феврале 2011 г. в связи с распадом опухоли и болевым синдромом обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена, где при обследовании установлен диагноз метастатического рака молочной железы, люминальный тип В. Гистология: инвазивный рост инфильтративного протокового рака G3. ИГХ: РЭ — реакция положительная (8 баллов); РП — реакция положительная (3 балла); HER2/neu 2 «+», FISH амплификации не обнаружено, Ki-67 — 28%. С учетом наличия распадающейся опухоли левой молочной железы на первом этапе лечения выполнена санационная мастэктомия. В послеоперационном периоде в связи с распространенностью процесса проведено 6 курсов ПХТ в режиме АТ (доксорубицин и доцетаксел) в сочетании с золедроновой кислотой, достигнута стабилизация процесса. После завершения химиотерапии назначены ингибиторы ароматазы, которые больная получала до 2013 г. В 2013 г. зарегистрировано прогрессирование заболевания в виде местного рецидива в области послеоперационного рубца с множественными внутрикожными отсевами (рис. 3).

Метрономная химиотерапия что это
Рис. 3. Больная К., до начала терапии винорелбином.

По данным СКТ органов грудной и брюшной полостей от 07.03.13 в левой подмышечной области определяется опухолевый конгломерат 35×30 мм. В легочной ткани паравазально справа очаг размером до 4 мм, ниже до 8 мм. В SХ визуализируется узловое образование размером 10 мм на сосуде, прилежащее к бронху. Справа на медиастинальной плевре образование размером до 6 мм. В SVIII образование до 2 мм. Жидкости нет. В левом легком без патологии. В клетчатке средостения правые паратрахеальные лимфатические узлы до 0,7 см, правые трахеобронхиальные 1,2 см. В правом корне лимфатические узлы размером 0,9×0,7 см. В мягких тканях передней грудной стенки очаги отсевов 1,2×0,5—1,3×2,0 см. В правой подмышечной области единичные лимфатические узлы размером 0,7×0,4 см. В правых половинах тел позвонков остеобластические образования: ThIII — 1,1 см, ThIV — 1,1×1,3 см, ThVI — 2,1×1,3 см. В печени две кисты — в SVI и SVII до 0,7 см. В хвосте поджелудочной железы псевдокиста 0,5 см. На уровне нижних чашечек левой почки конкремент 0,9 см. В остальном без патологии. В теле LIV по верхней поверхности очаг уплотнения до 1,0×0,8 см, в правой подвздошной области 2 очага уплотнения 9×4 и 8×4 мм.

Учитывая отрицательную динамику на фоне гормональной терапии, объем опухолевого поражения и категорический отказ больной от применения внутривенных цитостатиков, рекомендован прием винорелбина в метрономном режиме. С марта 2013 г. начала прием винорелбина в капсулах 50 мг 3 раза в неделю. Клинически отмечалась положительная динамика в виде уменьшения числа внутрикожных отсевов, уплощение образований (рис. 4).

Метрономная химиотерапия что это
Рис. 4. Больная К., через 7 мес терапии винорелбином.

При СКТ органов грудной и брюшной полостей от 28.10.13: по сравнению с данными от 07.03.13 положительная динамика за счет уменьшения опухолевого конгломерата в левой подмышечной области до 33×24 мм (ранее 35×30 мм). В легочной ткани паравазально справа очаг прежнего размера, до 4 мм, ниже до 8 мм. Ранее определяемое узловое образование, прилежащее к бронху на сосуде в настоящее время не визуализируется. Справа на медиастинальной плевре образование прежнего размера, до 6 мм. В SVIII образование до 2 мм. Жидкости нет. В левом легком без патологии. В клетчатке средостения лимфатические узлы прежнего размера: правые паратрахеальные до 0,7 см, правые трахеобронхиальные 1,2 см, в корне правого легкого 0,9×0,7 см. В области мягких тканей грудной стенки визуализируется единичный очаг отсева 0,8×0,5 см. В правой подмышечной области единичные лимфатические узлы прежнего размера, 0,7×0,4 см. Сохраняются остеобластические очаги в позвонках прежнего размера в правой подвздошной кости — 9×4 и 8×4 мм. В печени сохраняются две кисты прежнего размера, до 0,7 см. В хвосте поджелудочной железы псевдокиста 0,5 см. На уровне нижних чашечек левой почки конкремент 0,9 см. В остальном без патологии. Учитывая достигнутую стабилизацию заболевания, отсутствие каких-либо токсических реакций, лечение продолжено в прежнем режиме до февраля 2014 г. В последующем больная получала лучевую терапию на область кожных поражений, гормонотерапию фулвестрантом.

1. Метрономная Х.Т. представляет собой лечебную стратегию, обеспечивающую длительный контроль над заболеванием, что позволяет увеличить выживаемость пациентов НМРЛ и РМЖ.

2. Качество жизни и уровень токсичности являются важнейшими факторами выбора противоопухолевого препарата и режима его применения, поэтому метрономная ХТ представляется привлекательным вариантом лечения, так как имеет низкий уровень токсичности, что устраняет необходимость использования средств поддерживающей терапии (КСФ, антиэметиков и др.). Так как метрономный режим предусматривает частое применение препарата, пероральная форма является оптимальной для данного режима ХТ.

3. Эффективность винорелбина при НМРЛ и РМЖ, а также наличие формы препарата для перорального приема делает его одним из наиболее перспективных средств для использования в режиме метрономной ХТ.

4. Благоприятный профиль токсичности винорелбина расширяет возможности его назначения пациентам старшей возрастной группы, а также больным с выраженной сопутствующей патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник: www.mediasphera.ru

В.А. Чубенко, С.А. Проценко, А.Н. Стуков, И.В. Аникин, А.О. Иванцов,

А.Б. Моисеенко, А.В. Корнилов, В.М. Моисеенко

ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург

ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава, Санкт-Петербург

Введение

На сегодняшний день, несмотря на появление значительного числа новых противоопухолевых препаратов, ингибиторов тирозинкиназ, моноклональных антител, пятилетняя выживаемость больных диссеминированными солидными новообразованиями не превышает 20% [Pasquier E. et al., 2010].

С другой стороны, выраженная токсичность стандартной терапии приводит к редукции терапевтической дозы цитостатиков и увеличению временны?х интервалов между циклами химиотерапии, что снижает эффективность проводимого лечения.

В связи с этим ведется поиск молекулярно-генетических мишеней в опухолевых клетках с целью индивидуального подхода терапии злокачественных опухолей, и предпринимаются попытки изменения стратегии лечения.

Один из вариантов – воздействие цитостатиками на сосудистое русло в опухоли, так называемая, метрономная терапия [de Vos et al., 2004]. Это один из вариантов «dose-dense» терапии, в котором химиопрепараты назначаются через определенные короткие промежутки времени (часы, дни, недели) в низких дозах.

Кумулятивная доза назначенных препаратов может быть значительно меньше, чем при использовании стандартного лечения, что приводит к снижению токсичности и, соответственно, сокращению потребности в поддерживающей терапии (антиэметики, колониестимулирующие факторы, гемотрансфузии) [Kerbel R. et al., 2008].

Впервые, в 1991 году, в работах R. Kerbel с соавт. было показано, что одной из мишеней воздействия цитостатиков может быть не только геном злокачественной клетки, но и, учитывая их дедифференцировку и постоянную пролиферацию, эндотелиоциты в опухолевых сосудах.

В дальнейшем, два независимых исследования на экспериментальных моделях опухоли, резистентных к стандартной терапии, продемонстрировали эффективность постоянного введения низких доз химиопрепаратов, предполагая их антиангиогенное действие [Klement G. et al., 2000; Browder T. et al., 2000].

Это послужило, впоследствии, проведению большого числа предклинических (in vitro et in vivo) и клинических исследований метрономной терапии [Pasquier E. et al., 2010].

Однако до настоящего времени остается ряд нерешенных вопросов:

– механизм действия низких доз цитостатиков (антиангиогеный, прямой противоопухолевый, иммунный),

– оптимальная биологическая доза метрономной терапии,

– оптимальный режим введения химиопрепаратов,

– «место» метрономной терапии в клинике (линия терапии, «поддерживающий» режим, комбинация со стандартным лечением – «chemo-switch» режим, или биотерапией, а также адоптивная терапия),

– критерии эффективности метрономной терапии с точки зрения увеличения продолжительности жизни больных.

Мы проанализировали эффективность метрономного режима введения иринотекана на предклиническом и клиническом этапах.

Материалы и методы

Работа была разделена на 2 этапа – экспериментальный и клинический.

В эксперименте были использованы мыши линии FVB/N в возрасте 2-3 месяцев.

Всем животным была произведена подкожно в наружный отдел левого бедра перевивка спонтанной опухоли мышей чистой линии FVB/N, несущих ген рака молочной железы человека HER2/neu, и рандомизация на 3 группы:

1) контрольные мыши (10 мышей);

2) подопытные мыши — иринотекан внутрибрюшинно 100 мг/кг 1 раз в неделю № 5 (10 мышей) — стандартный режим терапии;

3) подопытные мыши — иринотекан внутрибрюшинно 0,9 мг/кг ежедневно – метрономный режим (10 мышей).

Два раза в неделю в течение двух месяцев производилась оценка динамики объема опухоли и взвешивание животных.

В дальнейшем все мыши были прослежены до конца жизни.

Изучение эффективности и токсичности метрономной терапии иринотеканом у больных диссеминированным колоректальным раком проводилось в рамках нерандомизированного исследования II фазы и было осуществлено на основании наблюдений за 30 больными, находившимися на обследовании и лечении в отделении биотерапии и трансплантации костного мозга ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий» в период с 2007 по 2010 год.

Диагноз злокачественной опухоли был верифицирован гистологически у всех больных (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных диссеминированным колоректальным раком, получавших метрономную терапию

Характеристика больных диссеминированным колоректальным раком, получавших метрономную терапию

Обязательным условием для включения пациента в исследование являлось добровольное подписание им специальной формы информированного согласия до начала любых специфических процедур и обследований.

Выраженность осложнений оценивалась в соответствии с критериями NCI CTCAE v.3, 2006. Модификация дозы введения иринотекана производилась в зависимости от степени выраженности побочных эффектов лечения и предусматривала только отмену препарата.

Динамика роста перевиваемой опухоли молочной железы трансгенных мышей HER2/neu на фоне стандартного и метрономного режимов введения иринотекана

Рис. 1.

Динамика роста перевиваемой опухоли молочной железы трансгенных мышей HER2/neu на фоне стандартного и метрономного режимов введения иринотекана

.

Результаты

Стандартный режим введения иринотекана 100 мг/кг еженедельно №5 приводит к достоверному уменьшению объема опухоли с 14-го по 31-й дни эксперимента. При этом максимальное торможение роста было зарегистрировано в 17-й день исследования и составило 73,5% (р=0,0001). Затем, несмотря на прекращение введения препарата, также наблюдалась тенденция к достоверному уменьшению объема опухоли до 45 дня опыта. Впоследствии был отмечен ускоренный рост новообразования до значений контрольного объема опухоли и далее кинетические кривые роста в контрольной группе и на фоне стандартного введения иринотекана практически не различались. В подопытной группе, получавшей ежедневное введение иринотекана, достоверное различие объемов опухоли наблюдалось практически на всем протяжении эксперимента, т.е. на фоне метрономного введения цитостатика опухоль не достигала своего контрольного значения (рис. 1). Максимальное торможение роста опухоли на фоне лечения было выявлено в 17-й день эксперимента.

Медиана продолжительности жизни мышей линии FVB/N с перевиваемой опухолью молочной железы в контрольной группе составила 56 сут., в группе стандартного введения иринотекана – 24 сут., в группе метрономного введения

цитостатика – 34 сут. Средняя продолжительность жизни между группами статистически не различалась. Максимальная продолжительность жизни мышей наблюдалась в группе метрономного введения иринотекана (83 дня).

Учитывая принципиальную возможность пролонгированного режима введения цитостатика влиять на объем опухолевой массы в организме и теоретическое обоснование увеличения продолжительности жизни, мы провели клиническое исследование II фазы для оценки эффективности и токсичности метрономного режима введения иринотекана у больных диссеминированным колоректальным раком.

Анализ эффективности был проведен у 22 (73%) пациентов. Остальные 8 больных не были прослежены вследствие продолжения терапии либо отказа от последующего наблюдения. Мы не зарегистрировали полных и частичных регрессий опухоли.

Стабилизация процесса была отмечена у 10 (45%) больных, прогрессирование – у 12 (55%). При этом стабилизация опухоли на фоне метрономного введения иринотекана не зависит как от линии терапии, так и от использования данного цитостатика в стандартных предыдущих схемах лечения.

Основным маркером эффективности метрономного режима введения иринотекана, с нашей точки зрения, было время до прогрессирования опухоли, как возможный суррогатный маркер общей выживаемости больных.

Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Медиана времени до прогрессирования опухоли на фоне метрономного режима введения цитостатиков у больных диссеминированным КРР

Медиана времени до прогрессирования опухоли на фоне метрономного режима введения цитостатиков у больных диссеминированным КРР

Данные о токсичности метрономных режимов введения цитостатиков представлены в табл. 3.

Таблица 3

Токсичность метрономного режима введения иринотекана

Токсичность метрономного режима введения иринотекана

Как видно из табл. 3, пролонгированное введение иринотекана приводило к развитию побочных эффектов, в основном, I и II степени, т.е. клинически незначимой, за исключением аллергической реакции III степени у 1 пациента.

Она проявлялась ознобом, цианозом лица, затруднением дыхания и была купирована введением глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов. Описанное осложнение возникло у пациента в период с 6 по 12 неделю лечения и послужило причиной отмены препарата.

Обсуждение

На сегодняшний день предполагается, что в основе противоопухолевого эффекта метрономной терапии лежит ее антиангиогенное действие. Оно включает селективное подавление пролиферации и активацию апоптоза эндотелиальных клеток, нарушение миграции эндотелиоцитов, повышение экспрессии эндогенных ингибиторов ангиогенеза (тромбоспондин-1), снижение числа клеток-предшественников эндотелиоцитов. Кроме того, изучаются иммунологические механизмы действия метрономной терапии (снижение T-регуляторных клеток, CD4+CD25+), ее возможное влияние на стволовые клетки и опухолевые клетки, которое приводит к торможению их деления в фазе G0. В нашей работе проведен эксперимент на модели перевиваемой опухоли молочной железы у трансгенных мышей HER2/neu, в котором мы оценили эффективность стандартного и метрономного введения иринотекана, с точки зрения торможения опухоли и продолжительности жизни животных. Данный цитостатик выбран на основании недостаточно выраженной его активности в отношении рака молочной железы (т.е. подразумевается универсальный механизм действия метрономной терапии), литературных данных, низкой малой токсичной дозы и возможного пролонгированного режима введения.

Оказалось, что еженедельное введение препарата приводит к торможению роста опухоли только на фоне лечения. Подобное наблюдение связано, вероятно, с изменением способности к репопуляции клеток в опухоли. Отмена препарата вследствие достижения максимально переносимой дозы приводила к выраженной пролиферативной активности клеток и росту опухоли. Метрономное введение иринотекана вызывало торможение роста опухоли во время всего эксперимента, что, опять же может быть, вероятно, связано с изменением кинетики роста новообразования в виде формирования фазы «плато». К сожалению, увеличения продолжительности жизни животных в данном эксперименте получено не было, вследствие, по-видимому, токсичности из-за высокой дозы препарата, которая использовалась в пролонгированном режиме введения.

Учитывая экспериментальные данные, мы провели клиническое исследование II фазы оценки эффективности и токсичности метрономного режима введения иринотекана у больных диссеминированным колоректальным раком, резистентных к стандартной терапии. В качестве основного маркера эффективности метрономной терапии мы выбрали продолжительность стабилизации процесса, предполагая, что данный показатель наиболее полно отражает влияние пролонгированного режима цитостатика на кинетику роста опухоли и является суррогатным маркером продолжительности жизни пациентов.

Оказалось, что медиана продолжительности эффекта у больных, получавших иринотекан в метрономном режиме в качестве 3 и более линии терапии диссеминированного рака толстой кишки, сопоставима и даже несколько выше результатов, полученных при использовании цетуксимаба и иринотекана (119 суток) и симптоматического лечения (52 суток). При этом токсичность исследуемого режима не превышала I-II степени, за исключением развития аллергической реакции III степени у трех пациентов после 2 месяцев лечения.

Выводы

Метрономный режим введения цитостатиков является новым перспективным рациональным подходом лечения диссеминированных солидных опухолей, влияющим на кинетику их роста. Клиническая эффективность метрономного режима введения иринотекана в качестве III и более линии терапии составляет 45%. Подобная эффективность проявляется увеличением медианы времени до прогрессирования у больных диссеминированным колоректальным раком до 118 дней, по сравнению с 52 днями на фоне симптоматического лечения. При этом спектр токсических реакций метрономного режима введения цитостатиков характеризуется незначительной частотой осложнений.

Источник: med-books.info

Поддерживающая метрономная адъювантная терапия у больных операбельным раком молочной железы с отсутствием рецепторов стероидных гормонов

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Наш клинический опыт свидетельствует, что продленная адъювантная системная терапия способна улучшить результаты лечения больных раком молочной железы. Это подтверждено назначением адъювантной гормонотерапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5-10 лет у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. У больных с наличием гиперэкспрессии HER2 назначение трастузумаба в течение года значительно снижает риск прогрессирования. Однако для больных с тройным негативным фенотипом отсутствуют мишени для гормональной или таргетной терапии, поэтому им проводится только адъювантная химиотерапия продолжительностью 18-24 недели. Представляется актуальным поиск поддерживающей системной терапии после окончания этапа адъювантной терапии у больных с тройным негативным фенотипом. Учитывая длительный характер поддержки, планируемая химиотерапия должны обладать минимальной токсичностью. В качестве такой терапии была предложена метрономная терапия с включением циклофосфамида и метотрексата, которая продемонстрировала свою эффективность в лечении больных метастатическим раком молочной железы и обладала минимальной токсичностью.

Международная группа по изучению рака молочной железы (IBCSG) инициировала в 2000 году рандомизированное исследование III фазы, в котором больные операбельным раком молочной железы с отрицательными стероидными рецепторами после проведения оперативного вмешательства, лучевой терапии и стандартной адъювантной химиотерапии были рандомизированы в группу наблюдения или поддерживающей терапии в течение года [1]. В качестве поддерживающей терапии назначали циклофосфамид 50 мг ежедневно и метотрексат 2,5 мг 2 раза в день 1 и 2 дни каждой недели. Поддерживающая терапия назначалось в течение 56 дней с момента окончания адъювантной химиотерапии. В исследование включались больные c T1-3 независимо от наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах и с отсутствием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли (экспрессия менее 10% опухолевых клеток по данным иммуногистохимии). Поскольку исследование планировалось задолго до момента, когда трастузумаб стал обязательным компонентом адъювантной терапии у больных с гиперэкспрессией HER2, разрешалось включать пациенток как с тройным негативным фенотипом, так и с гиперэкспрессией HER2. После 2005 года больные с гиперэкспрессией HER2 получали трастузумаб адъювантно в течение года. Больные наблюдались ежемесячно в течение поддерживающей терапии, затем каждые 6 месяцев. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость.

За период с января 2001 по декабрь 2012 года в исследование было включено 1086 больных. Средний возраст пациенток составил 52 года, 45% из них были в пременопаузе, у 42% имелись метастазы в подмышечные лимфоузлы, T3 стадия диагностирована у 54% пациенток. У 19% больных отмечена гиперэкспрессия HER2 (из этих 204 больных – 106 (52%) получали трастузумаб), у 75% – был тройной негативный рак. Органосохраняющая операция была выполнена у 73% больных, лучевая терапия была проведена 82% пациенткам. Наиболее частыми режимами адъювантной химиотерапии были комбинации на основе антрациклинов (60%) и с включением таксанов и антрациклинов (26%). Группы были хорошо сбалансированы.

Среди больных, рандомизированных в группу поддержки, 13% ее не получали. Среди 473 больных, получивших поддержку, 456 – информировали о дозах и сроках приема препаратов. Оказалось, что суммарная доза циклофосфамида и метотрексата составила 89% и 60% от запланированных. Поддержка ранее запланированного срока была прекращена у 141 больной. Основными причина отмены были токсичность, отказ больной от продолжения лечения и прогрессирование заболевания.

При медиане наблюдения 6,9 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,1% для больных в группе поддержки и 74,7% в группе наблюдения, и эти различия были статистически недостоверны (HR=0.84, p=0.14). В группе тройного негативного рака относительный риск снижения прогрессирования составил 20% (5-летняя безрецидивная выживаемость 78,7% и 74,6% в группе поддержки и наблюдения соответственно), а при сочетании тройного негативного фенотипа и наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах снижение относительного риска на 28% (72,5% и 64,6%). В исследовании не было отмечено позитивного влияния поддержки на улучшение безрецидивной выживаемости у больных с гиперэкспрессией HER2. Проведение поддержки не влияло существенно на показатели общей выживаемости. Проведение поддерживающей терапии сочеталось с развитием токсичности 3-4 степени у 14% больных (основными были повышение трансаминаз и лейкопения). Также авторы не выявили миелодисплазию ни у одной больной.

Таким образом, авторы делают вывод, что проведение поддерживающей терапии с помощью метрономной терапии циклофосфамидом и метотрексатом у больных с отсутствием стероидных гомонов в опухоли нецелесообразно. Метрономная поддержка не показана больным с гиперэкспрессией HER2, так как для них существует эффективная адъювантная таргетная терапия трастузумабом. У больных с тройным негативным фенотипом поддержка метрономной терапией приводит к недостоверному снижению риска прогрессирования. Значительное, хотя и недостоверное (из-за небольшого количества больных) снижение риска отмечено у больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Это важный факт с учетом крайне плохого прогноза этих пациенток и отсутствием эффективных методов снижения риска прогрессирования. Поэтому авторы планируют проведение исследования с использованием поддерживающей терапии у больных тройным негативным фенотипом и наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах. Есть еще перспективная точка использования поддерживающей терапии. Известно, что больные тройным негативным фенотипом и отсутствием полной регрессии опухоли после неоадъювантной терапии имеют крайне неблагоприятный прогноз. В недавнем исследовании было показано, что назначение им капецитабина в качестве адъювантной терапии на 42% снижает относительный риск прогрессирования [2]. Следовательно, разработка длительной поддерживающей терапии с помощью перорального приема небольших доз цитостатиков (и капецитабин в ежедневной дозе 1000-1250 мг/м2 в два приема может считаться оптимальным кандидатом) остается перспективным подходом у больных тройным негативным фенотипом адъювантно в случае наличия метастатического поражения подмышечных лимфоузлов или пост-неоадъювантно в случае отсутствия полной морфологической регрессии опухоли.

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная терапия, поддерживающая терапия, метрономная терапия.

Литература:

  1. Colleoni M, Gray KP, Gelber S, et al. Low-dose oral cyclophosphamide and methotrexate maintenance for hormone receptor-negative early breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 22-00. J Clin Oncol 2016, print ahead June 20.
  2. Toi M, Lee S-J, Lee ES, et al. A phase III trial of adjuvant capecitabine in breast cancer patients with HER2-negative pathologic residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy (CREATE-X, JBCRG-04). Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9, 2015 (abstr. S1-07).

Источник: rosoncoweb.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.