Иммуномодуляторы после химиотерапии


Полученные в последние 25 лет данные о состоянии иммунной системы у онкологических больных свидетельствуют, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа.

Выявлены закономерности влияния развивающейся опухоли на иммунную систему организма, зависимость степени подавления иммунного ответа от размера опухоли и проводимого лечения.

Эти данные послужили основанием для использования методов иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных новообразований.

Основные задачи современной иммунотерапии опухолей:

1) снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии (миелосупрессии, иммуносупрессии), коррекция общетоксических эффектов;
2) профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений;
3) профилактика рецидивов опухоли;
4) непосредственный противоопухолевый эффект.

К настоящему времени реальные достижения наблюдаются в решении первых трех задач. С этой целью используются различные иммуномодуляторы, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы. Почти 25-летний опыт применения различных иммуномодуляторов в онкологии выявил как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения.


Показано, что ряд препаратов способствует быстрому восстановлению иммунологических и гематологических показателей после хирургического лечения, химио- и лучевой терапии, что позволяет раньше начать следующие курсы лечения, а это, в свою очередь, повышает эффективность проводимой терапии.

Ряд препаратов при их профилактическом применении способствует увеличению длительности ремиссии. В то же время отмечено, что неадекватное применение иммунотропных препаратов может способствовать ускорению опухолевого роста.

Агенты, способные изменять биологическую реакцию организма на опухоль таким образом, что это дает терапевтический эффект, называют модификаторами биологических реакций. К числу таких препаратов относятся цитокины (интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, таргетные модуляторы иммунного ответа (производные талидомида — леналидомид), иммуноконъюгаты, включая иммунотоксины (денилейкин дифтитокс), а также неспецифические иммуномодуляторы (полиоксидоний, иммунофан, галавит, ликопид и др.).

Цитокины

Цитокины — биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. (Термин «цитокины» был предложен N. Cohen в 1974 г.)


Основные функции цитокинов: регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. Продукция цитокинов определяет развитие ряда заболеваний, в связи с чем встает вопрос об их использовании или применении антагонистов к ним в терапевтических целях. Цитокины нашли наиболее широкое применение в онкологической практике.

В настоящее время имеется обширная литература по эффективности применения цитокинов при различных злокачественных новообразованиях как в режиме монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией и другими видами лечения. В клиническую практику вошло применение интерферона-альфа (ИФН-а), интерлейкина (ИЛ-2) и их комбинаций при лечении некоторых опухолей. Проводятся исследования по применению фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона-гамма (ИФН-у).

Интерферон-альфа. Изучение эффективности ИФН-а проводилось при всех формах злокачественных новообразований. К настоящему времени в ведущих клиниках США и Европы выполнено большое количество проспективных кооперированных исследований, которые позволили разработать ряд рекомендаций. Показано, что адьювантное применение малых доз ИФН-а (3-5 млн ME) дает определенный эффект на ранней стадии заболевания, что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости.


Лечение хорошо переносится больными (возможны лишь температурные реакции) и должно продолжаться не менее 12-18 мес. Использованные дозы ИФН обладали иммунокорригирующим свойством: у больных повышались число NK-клеток и их активность, увеличивалась экспрессия CD95 и ряда активационных антигенов, а также активировались процессы апоптоза.

В настоящее время Европейское медицинское агентство по изучению эффективности лекарственных средств рекомендует назначение малых доз ИФН-а в качестве профилактического лечения меланомы 11 стадии после операции. В то же время для больных с меланомой III стадии малые дозы ИФН оказались недостаточными для получения клинического эффекта, в связи с чем предложены схемы, включающие высокие дозы ИФН (10-20 млн МЕ/м2), при которых сам ИФН-а проявляет антипролиферативное действие.

В международных исследованиях было показано, что использование высоких доз ИФН позволяет добиться увеличения не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Безусловно, такие дозы ИФН достаточно токсичны. Наиболее часто наблюдаются гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия), усталость, депрессия, миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени.

Кроме того, оказалось, что длительность клинического эффекта напрямую связана с общей продолжительностью лечения, т.к. после отмены препарата довольно скоро возникал рецидив заболевания. В связи с этим вопросы дозы и длительности применения ИФН у больных с метастатической меланомой являются предметом проходящих в настоящее время кооперированных исследований.


Рекомбинантный ИФН-а2 при метастатическом раке почки оценивался во многих исследованиях. По данным РОНЦ РАМН, эффективность различных режимов колеблется от 6 до 26 %, при этом у больных с хорошим соматическим статусом и длительным безрецидивным периодом после нефрэктомии она достигала 30% при продолжительности ремиссий более 27 мес.

Особый интерес представляют данные об использовании ИФН при лечении гемоб-ластозов. Наиболее широко он исследовался в детской гематологии как у нас, так и за рубежом. Оказалось, что как клинический, так и иммунокорригирующий эффект зависел от стадии заболевания и сроков начала лечения относительно периода ремиссии.

В отделении детской гематологии РОНЦ РАМН препарат применяли в комплексном лечении 351 ребенка с диагнозом острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (220 детей) и НХЛ (131 ребенок). Проведенное рандомизированное исследование показало способность рекомбинантного ИФН повышать эффективность проводимого комплексного лечения и улучшать его отдаленные результаты.

Препараты ИФН часто используются в онкологии с целью иммунокоррекции. Например, Виферон — комплексный препарат, в состав которого входят рекомбинантный ИФН-а, мембраностабилизирующие компоненты, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа, применяется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии злокачественных новообразований при снижении показателей естественного иммунитета, для профилактики хронических воспалительных заболеваний, лечения и профилактики рецидивирования вирус-ассоциированных неопластических заболеваний: генитальной папилломавирусной инфекции, саркомы Калоши.


У больных с онкологическими заболеваниями для терапии хронических вирусных гепатитов В и С препарат назначают по схеме: при гепатите В — суточная доза 5 млн МЕ/м2, при гепатите С — 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. Виферон совместим и хорошо сочетается с химио- и гормонотерапией, не вызывая каких-либо побочных эффектов.

Интерферон-гамма

ИФН-у — лимфоцитарный иммунный интерферон является ключевым цитокином как естественного, так и адаптивного иммунитета. Он играет центральную роль в защите организма от патогенных микроорганизмов и служит необходимым компонентом системы иммунного надзора и регуляции опухолевого роста. По-видимому, противоопухолевое действие ИФН-у обусловлено комбинацией его иммуномодулирующей активности, прямого антипролиферативного действия на опухолевые клетки с подавлением ангиогенеза.

В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось исследование влияния отечественного рекомбинантного ИФН-у Ингарона на эффективность химиотерапии и продолжительность ремиссии у больных диссеминиро-ванной меланомой кожи. Применялась комбинация противоопухолевых препаратов: дакарбазин + ломустин + цисплатин.

Ингарон назначался по 500 000 ME п/к 5 дней в неделю до недельного курса химиотерапии и затем, после химиотерапии, 3 дня в неделю. Было проведено 84 курса химиотерапии и 1180 введений Ингарона. Оценено 39 больных. Результаты лечения: полный эффект — 10,3%, частичный эффект — 23,1 %, стабилизация болезни — 40,3%.


Интерлейкин-2

ИЛ-2 — белок с молекулярной массой 15 кДа, был впервые описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. Он продуцируется активированными Т-клетками и способствует дальнейшему росту Т-лимфоцитов. ИЛ-2 — важный медиатор, в основном, клеточного иммунитета. К настоящему времени более 20 000 больных во всем мире получили лечение ИЛ-2 по различным схемам: самостоятельно в различных дозах, ИЛ-2 + ЛАК (лимфокин-активированные клетки), ИЛ-2 + ИФН, ИЛ-2 + цитостатики и др.

Однако, несмотря на большие надежды, спектр опухолей, при которых ИЛ-2 эффективен, оказался довольно узким, наилучшие результаты получены при раке почки и метастатической меланоме. Высокодозная иммунотерапия ИЛ-2 имеет в основном историческое значение и практически не используется в настоящее время из-за возникающих осложнений, вызванных токсичностью препарата.

Один из подходов повышения эффективности терапии рака почки и злокачественной меланомы — комбинация ИЛ-2 и ИФН-а + химиопрепараты. Комбинация данных цитокинов с 5-фторурацилом в нескольких исследованиях вызвала до 17 % полных ответов и 12-39% частичных ответов у больных метастатическим раком почки. В других исследованиях с помощью химиоцитокинотерапии объективный эффект достигнут в 33% случаев, комбинация ИЛ-2 + ИФН-а давала 28% эффективности, а только ИЛ-2 — всего 6%.


Длительные инфузии ИЛ-2 в низких дозах применяются для стимуляции иммунного ответа против инфекционных агентов и подавления роста опухолевых клеток у больных гемобластозами после трансплантации костного мозга.

Фактор некроза опухолей

Фактор некроза опухолей занимает особое место среди цитокинов. Свое название он получил в связи со способностью вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей у экспериментальных животных. Клиническое применение ФНО ограничено его высокой токсичностью, вследствие чего основные исследования направлены на разработку методов снижения этой токсичности.

Наиболее часто встречающимся проявлением токсичности при в/в введении были развитие в ближайшее время после него озноба, повышение АД, тахикардия; спустя 1-2ч — повышение температуры тела длительностью в несколько часов. Учитывая дозолимитирующую токсичность при системном введении, разрабатываются альтернативные методы введения, позволяющие создать локально высокую концентрацию препарата.

Один из таких методов — создание искусственного круга кровообращения для введения ФНО больным с локализацией опухоли на конечностях. Введение больным с меланомой и саркомой мягких тканей фактора некроза опухоли в дозе до 0,2 мг в течение определенного времени (от нескольких часов до суток) в изолированную конечность самостоятельно или в комбинации с ИФН-а и химиопрепаратами давало значительный клинический эффект. К данному методу можно также отнести разрабатываемое в настоящее время в России регионарное введение препарата при меланоме глаза (сучетом анатомических особенностей кровоснабжения).


В настоящее время изучается отечественный препарат Альнорин — человеческий рекомбинантный ФНО, это полипептид из 153 аминокислотных остатков, выделенных из трансформированных клеток e.соlle. Введение Альнорина в течение 2 нед. (1-3 ME в 1-3-й день) до химиотерапии позволило получить медиану общей выживаемости больных с диссеминированной злокачественной меланомой 27 мес. по сравнению с 9,3 мес. в контрольной группе.

В настоящее время проводятся исследования по изучению клинической эффективности некоторых других цитокинов и их комбинации с противоопухолевыми препаратами.

Цитокины способны стимулировать рост и дифференцировку клеток — предшественников гемопоэза, т.е. являются ростовыми факторами гемопоэза. Группа ростовых факторов гемопоэза получила название колониестимулирующих факторов (КСФ), т.к. они определяются в основном по способности формировать клеточные колонии в культуре клеток костного мозга. КСФ не обладают противоопухолевыми свойствами, но учитывая то значение, которое они приобрели в современной клинической химиотерапии опухолевых заболеваний.

Иммуномодуляторы

В последние годы появились принципиально новые иммуномодуляторы направленного (таргетного) действия. К ним относятся производные талидомида и иммуноконъюгаты.


Леналидомид (Ревлимид) — производное талидомида, обладает иммуномодулирующим свойством (пролиферация Т-лимфоцитов, продукция ИЛ-2 и ИФН-у, ингибирует синтез ФНО-а и ИЛ-6 и снижает экспрессию молекулы адгезии, подобно талидомиду, подавляет ангиогенез). При приеме внутрь в дозе 10 мг/сут используется при трансфузионно-зависимых миелодиспластических синдромах (МДС) низкого и промежуточного риска с делецией 5q. В сочетании с дексаметазоном в качестве второй линии химиотерапии применяется при множественной миеломе в дозе 25 мг/сут (1-21-й день каждые 28 дней). Учитывая опасность пороков развития плода, абсолютно противопоказан при беременности.

Денилейкин дифтитокс (Онтак) — это рекомбинантный иммунотоксин, представляющий собой химерный белок из фрагмента человеческого ИЛ-2 и субъединиц А и В дифтерийного токсина. Специфически связываясь с рецептором ИЛ-2, CD52 проникает в клетку, где высвобождение дифтерийного токсина приводит к ее гибели. В дозе 9-18 мкг/сут каждый 21-й день применяется при Т-клеточных лимфомах кожи, экспрессирующих CD52, в случае устойчивости к стандартной химиотерапии и при рецидивах. Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, аллергические реакции, повышенная проницаемость капилляров, диарея, гепатотоксичность.

Неспецифические иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы в настоящее время широко используются в онкологии. Однако рекомендованы могут быть лишь те препараты, которые прошли клинические исследования и для которых разработаны показания и режимы введения.


Большинство этих препаратов обладает хорошо изученным механизмом действия и преимущественным влиянием на то или иное звено иммунной системы, что указывает на необходимость предварительной оценки состояния иммунитета в каждом конкретном случае и назначения препарата в соответствии с ее дефектом.

Наиболее целесообразно применять их при вторичных иммунодефицитах, являющихся следствием опухолевого процесса, а также хронических, вялотекущих и рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах любой локализации. Рекомендуется также раннее применение иммуномодуляторов при назначении этиотропных химиотерапевтических средств или в различных комбинациях со стандартным противоопухолевым лечением.

Полиоксидоний

Влияние полиоксидония на эффективность лечения онкологических больных, переносимость послеоперационной химиотерапии исследовалось при широком спектре злокачественных новообразований.

В большинстве исследований с применением полиоксидония у онкологических больных сообщается об иммунокоррекции основных иммунологических и гематологических показателей, что позволяет проводить адекватное лечение и улучшать качество жизни больных. Оказалось, что применение препарата по 6 мг в/м через день в интервалах между курсами химиотерапии сопровождается улучшением как основных, так и дополнительных показателей качества жизни больных раком молочной железы (РМЖ). Режим удобен для амбулаторного применения и может быть использован в качестве сопроводительной терапии у онкологических больных.

Иммунофан

Химиотерапия в сочетании с иммунофаном проводилась больным с различными злокачественными опухолями. В исследовании, включавшем 224 больных, препарат назначался по 1 мл в/м через день, 10 инъекций или по 2 мл через день, 5 инъекций. Как правило, лечение иммунофаном начиналось за 3-5 дней до введения противоопухолевых препаратов и продолжалось во время химиотерапии. Положительное влияние иммунофана на продолжительность ремиссии отмечено при РМЖ и мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).

При химиотерапии опухолей различной локализации у больных, леченных с применением иммунофана, лейкопения возникает на 4-30% (в среднем на 17 %) реже, гепатотоксичность встречалась в 1,5-2 раза реже. В целом пациенты, получавшие иммунофан, переносили химиотерапию лучше, чем те, кто не подвергался иммунокоррекции.

Исследование иммунологических показателей выявило, что применение иммунофана способствовало сохранению и даже повышению уровня Т-клеточных популяций у больных, проходивших агрессивную химиотерапию. Кроме того, полученные данные указывают, что сопутствующие вирусные заболевания при использовании иммунофана возникают в 1,5-2 раза реже.

Побочные явления иммунофана выявлены у 2,4 % больных и выражались в сыпи, зуде кожи, аллергических реакциях в виде затрудненного дыхания, беспокойства, возбуждения. Указанные токсические реакции, связанные с приемом иммунофана, характеризовались умеренной выраженностью и продолжались после отмены препарата не более 1 нед.

Галавит — натриевая соль аминофталазина, зарегистрирован как противовоспалительный препарат с иммуномодулирующим действием. Основные свойства препарата (регуляция активности макрофагов и синтеза ими про- (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов; стимулирующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците; антиоксидантное действие; регуляция репарации поврежденных тканей) позволили применять его в онкологии.

Исследования проводились при различных нозологических формах опухолей (рак желудка, пищевода, молочной железы, мочевого пузыря и др.). Применение галавита в ранний послеоперационный период (за 5 дней до и в течение 5 дней после операции ежедневно в дозе 0,1 г, суммарная доза 1 г) вызывало статистически значимое увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих CD3, CD7, CD38, CD50, CD20.

Кроме того, исследовали поглотительную способность и ферментативную функцию нейтрофилов (миелопероксидаза, щелочная фосфатаза). Показано, что применение галавита способствует снижению частоты развития и тяжести течения инфекционных заболеваний; улучшает переносимость полихимиотерапии, снижая частоту развития побочных эффектов; улучшает общее состояние больных и повышает качество их жизни; способствует коррекции показателей иммунной системы.

Ликопид представляет собой синтезированный универсальный фрагмент клеточной оболочки практически всех бактерий (глюкозаминилмурамилдипептид). Основной мишенью препарата являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Под влиянием ликопида повышается фагоцитоз, возрастает продукция цитокинов (ИЛ-1, ФНО, КСФ, ИФН и др.), растет экспрессия антигенов HLA-DR.

Ликопид применялся у больных раком легкого и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (больные получали препарат по стандартной схеме 10 мг внутрь утром натощак в течение 7-10 дней, 1 или 2 курса препарата с интервалом 2 нед. на фоне основной терапии). В группе получавших ликопид отмечалась положительная динамика иммунологических показателей: увеличение клеток CD3+, CD4+, соотношения CD4+/CD8+, усиление поглотительной и переваривающей функций нейтрофилов, уменьшение или отсутствие эпизодов инфекционных заболеваний, положительная клиническая динамика в виде уменьшения тяжести течения инфекционного процесса.

Таким образом, результаты исследований позволяют заключить, что ликопид может применяться при лечении инфекционных осложнений у больных с распространенными формами злокачественных новообразований в комплексной поддерживающей терапии данной категории пациентов.

З.Г. Кадагидзе

Источник: medbe.ru

Мирошник О.

Статья опубликована в » Омской медицинской газете» №5 (197) март 2003 г.

 

 

В Омской области количество онкологических больных неуклонно растет. «Лидерство» распределилось в следующей последовательности: опухоли легких, толстого кишечника, желудка, кожи, молочной железы. При этом каждый третий вновь выявленный в Омской области онкологический больной имеет запущенную стадию, при которой специальное противоопухолевое лечение уже не проводится. Этим больным показана поддерживающая терапия, направленная преимущественно на улучшение качества жизни.

Зачастую, в связи ограниченными возможностями основных методов лечения — хирургического, химио- и радиотерапевтического, надежды врачей и пациентов возлагаются на альтернативные методы лечения, в частности на иммунотерапию. Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. XX века, когда получила признание иммунологическая теория происхождения опухолей и была продемонстрирована возможность восстановлению иммунологических показателей у онкологических больных при использование ряда препаратов. Какое же место занимает иммунотерапия в лечении онкологический больных после тридцати лет исследований в этом направлении?

Иммуномодуляторы при онкологических заболеваниях сегодня применяют по нескольким основным показаниям:
1) В качестве средств для коррекции иммунологических и гематологических нарушений, возникающих после химиотерапии и облучения.
В эту группу можно включить практически все современные иммуномодуляторы: Тималин, Тимоген, Тактивин, Имунофан, Миелопид, Ронколейкин, Лейкинферон, Ликопид, Полиоксидоний, Глутоксим, Галавит, Тамерит, Неовир, Циклоферон, Декарис, Милайф. Все они в той или иной степени могут оказывать корригирующее влияние на иммунитет у онкологических больных.
Среди препаратов этой группы можно особо выделить иммуномодуляторы, которые, обладая антиоксидантными, дезинтоксикационными и мембраностабилизирующими свойствами способны уменьшать токсические эффекты химио-радиотерпии: Полиоксидоний, Глутоксим. Имунофан.
Некоторые препараты были специально разработаны как стимуляторы гемопоэза у онкологических больных, и, несмотря на имеющиеся у них иммуномодулирующие свойства, в онкологии они используются как стимуляторы кроветворения. Это колониестимулирующие факторы (Граноцит, Нейпоген, Лейкомакс) и препараты Деринат, Дезоксинат, Беталейкин.

2) В качестве иммунокорректоров после тяжелых оперативных вмешательств.
В эту группу относятся препараты, действующие преимущественно на макрофаги: Полиоксидоний, Лейкинферон, Галавит, Миелопид, Ликопид, а также Имунофан и Ронколейкин.

3) Для коррекции иммунологических нарушений, возникающих вследствие иммунодепрессивного действия самой опухоли. Препараты Полиоксидоний, Глутоксим, Лейкинферон, Имунофан, Галавит.

4) С целью прямого воздействия на опухоль в качестве компонента собственно противоопухолевой терапии.
Это незначительное число препаратов: интерлейкин-2 (Ронколейкин) для лечения рака почки, интерферон альфа (Роферон, Реаферон-ЕС, Интрон-А, Лейкоцитарный интерферон для инъекций) для лечения гемобластозов, рака почки и меланомы, вакцина БЦЖ-Имурон для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.

5) Профилактическое применение, которое предположительно (окончательно не доказано) оказывает антиметастатический эффект. Препараты Лейкинферон, Ронколейкин, Галавит, Неовир.

В мировой практике существуют и другие современные методы иммунотерапии: введение моноклональных антител, клеточная иммунотерапия, противоопухолевые вакцины, генно-инженерные методы модификации иммунных реакций. Для практического отечественного здравоохранения, большинство из перечисленных методов представляют больше познавательный, чем прикладной интерес, так как для абсолютного большинства больных они недоступны.

В целом, иммуномодуляторы (за исключением препаратов альфа-интерферона и Ронколейкина) предназначены не для специфической противоопухолевой терапии, а служат вспомогательными компонентами лечения для улучшения качества жизни онкологических больных, устранения побочных эффектов химио- и радиотерапии и послеоперационного иммунодефицита. Применение иммуномодуляторов способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, в результате чего только на фоне применения иммуномодуляторов возможно выполнение полной программы намеченного лечения.
Важность профилактики послеоперационных инфекционных осложнений также не вызывает сомнений. Предупреждение интеркуррентных инфекций и устранение интоксикации на фоне применения иммуномодуляторов ведет к повышению качества жизни онкологических больных.

Иммунологическое обследование и первичную коррекцию необходимо проводить у каждого онкологического больного, подвергнувшегося оперативному вмешательству, лечению цитостатиками или облучению. Все эти воздействия подавляют иммунитет больного. В последующем онкологическим больным необходим мониторинг состояния иммунной системы и его соответствующая коррекция пожизненно.

Критериями для выбора иммуномодуляторов может служить приведенная выше классификация.
Например, в раннем послеоперационном периоде предпочтение следует отдавать Полиоксидонию, Лейкинферону, Галавиту, Миелопиду, Ликопиду, Имунофану, Ронколейкину. Во время химиотерапии — препаратам, способным предупреждать развитие лейкопении и обладающим антитоксическим действием — Глутоксиму, Беталейкину, Полиоксидонию, Деринату. После химиотерапии — препаратам, восстанавливающим лейкопоэз: колониестимулирующим факторам (Нейпогену, Граноциту, Лейкомаксу), Деринату, Дезоксинату, Глутоксиму, Ликопиду, Галавиту. Для коррекции осложнений, вызванных облучением, предпочтительно назначать препараты, обладающие антиоксидантным действием — Имунофан, Полиоксидоний, Глутоксим.
В случае пожизненной коррекции иммунитета у онкологических больных III — IV стадии следует остановить выбор на препаратах безопасных в применении при широком спектре иммуномодулирующей активности. Универсальными препаратами сопровождения могут служить иммуномодуляторы с дополнительными свойствами: дезинтоксикационным, антиоксидантым, в отношение которых доказана возможность улучшения качества жизни онкологических больных. Такими препаратами являются Полиоксидоний, Глутоксим, Имунофан, Лейкинферон.

В заключение необходимо сказать, что стандарты иммунологического сопровождения онкологических больных до сих пор не разработаны, поэтому иммунотерапия в онкологии во многом основываться на субъективных данных: знании, опыте и интуиции практического врача-иммунолога, онколога или хирурга.

 

Полиоксидоний — синтетический иммуномодулятор, реализующий свои эффекты через изменение функциональной активности макрофагов. Обладает выраженным дезинтоксикационным действием.

Глутоксим — химически синтезированное биологически активное соединение являющееся стабилизированным аналогом окисленного глутатиона — одного из физиологических метаболитов организма. Глутоксим способствует усилению выработки клетками иммунной системы интерлейкина-2, фактора некроза опухоли, гамма-интерферона и других цитокинов, активирует пролиферацию и дифференцировку клеток гемопоэтической ткани. Запускает апаптоз (программу саморазрушения) в опухолевых клетках.

Лейкинферон — природный комплексный препарат, содержащий альфа-интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-12, фактор некроза опухоли, фактор ингибиции миграции макрофагов, фактор ингибиции миграции лейкоцитов. Лейкинферон оказывает стимулирующее влияние на Т-клеточный и макрофагальный иммунитет. Лейкинферон хорошо компенсирует нейтропению, лимфопению и тромбоцитопению.

Имунофан — синтетический гектапептид с преимущественным действием на Т-клеточное звено иммунитета. Помимо иммунорегулирующего действия обладает детоксикационным, гепатопротективным действием, а также инактивирует свободнорадикальные и перекисные соединения.

 

Все названные препараты имеются в постоянном ассортименте аптеки «Биомедсервис». Подробную информацию о данных препаратах, ценах, особенностях их комбинированного применения специалисты могут получить в аптеке «Биомедсервис», г.Омск, ул. Декабристов, 45, тел. 220-240. 53-59-14.

Источник: www.biomedservice.ru

Цитокины

Цитокины — биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. (Термин «цитокины» был предложен N. Cohen в 1974 г.)

Основные функции цитокинов: регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. Продукция цитокинов определяет развитие ряда заболеваний, в связи с чем встает вопрос об их использовании или применении антагонистов к ним в терапевтических целях. Цитокины нашли наиболее широкое применение в онкологической практике.

В настоящее время имеется обширная литература по эффективности применения цитокинов при различных злокачественных новообразованиях как в режиме монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией и другими видами лечения. В клиническую практику вошло применение интерферона-альфа (ИФН-а), интерлейкина (ИЛ-2) и их комбинаций при лечении некоторых опухолей. Проводятся исследования по применению фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона-гамма (ИФН-у).

Интерферон-альфа. Изучение эффективности ИФН-а проводилось при всех формах злокачественных новообразований. К настоящему времени в ведущих клиниках США и Европы выполнено большое количество проспективных кооперированных исследований, которые позволили разработать ряд рекомендаций. Показано, что адьювантное применение малых доз ИФН-а (3-5 млн ME) дает определенный эффект на ранней стадии заболевания, что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости.

Лечение хорошо переносится больными (возможны лишь температурные реакции) и должно продолжаться не менее 12-18 мес. Использованные дозы ИФН обладали иммунокорригирующим свойством: у больных повышались число NK-клеток и их активность, увеличивалась экспрессия CD95 и ряда активационных антигенов, а также активировались процессы апоптоза.

В настоящее время Европейское медицинское агентство по изучению эффективности лекарственных средств рекомендует назначение малых доз ИФН-а в качестве профилактического лечения меланомы 11 стадии после операции. В то же время для больных с меланомой III стадии малые дозы ИФН оказались недостаточными для получения клинического эффекта, в связи с чем предложены схемы, включающие высокие дозы ИФН (10-20 млн МЕ/м2), при которых сам ИФН-а проявляет антипролиферативное действие.

В международных исследованиях было показано, что использование высоких доз ИФН позволяет добиться увеличения не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Безусловно, такие дозы ИФН достаточно токсичны. Наиболее часто наблюдаются гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия), усталость, депрессия, миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени.

Кроме того, оказалось, что длительность клинического эффекта напрямую связана с общей продолжительностью лечения, т.к. после отмены препарата довольно скоро возникал рецидив заболевания. В связи с этим вопросы дозы и длительности применения ИФН у больных с метастатической меланомой являются предметом проходящих в настоящее время кооперированных исследований.

Рекомбинантный ИФН-а2 при метастатическом раке почки оценивался во многих исследованиях. По данным РОНЦ РАМН, эффективность различных режимов колеблется от 6 до 26 %, при этом у больных с хорошим соматическим статусом и длительным безрецидивным периодом после нефрэктомии она достигала 30% при продолжительности ремиссий более 27 мес.

Особый интерес представляют данные об использовании ИФН при лечении гемоб-ластозов. Наиболее широко он исследовался в детской гематологии как у нас, так и за рубежом. Оказалось, что как клинический, так и иммунокорригирующий эффект зависел от стадии заболевания и сроков начала лечения относительно периода ремиссии.

В отделении детской гематологии РОНЦ РАМН препарат применяли в комплексном лечении 351 ребенка с диагнозом острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (220 детей) и НХЛ (131 ребенок). Проведенное рандомизированное исследование показало способность рекомбинантного ИФН повышать эффективность проводимого комплексного лечения и улучшать его отдаленные результаты.

Препараты ИФН часто используются в онкологии с целью иммунокоррекции. Например, Виферон — комплексный препарат, в состав которого входят рекомбинантный ИФН-а, мембраностабилизирующие компоненты, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа, применяется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии злокачественных новообразований при снижении показателей естественного иммунитета, для профилактики хронических воспалительных заболеваний, лечения и профилактики рецидивирования вирус-ассоциированных неопластических заболеваний: генитальной папилломавирусной инфекции, саркомы Калоши.

У больных с онкологическими заболеваниями для терапии хронических вирусных гепатитов В и С препарат назначают по схеме: при гепатите В — суточная доза 5 млн МЕ/м2, при гепатите С — 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. Виферон совместим и хорошо сочетается с химио- и гормонотерапией, не вызывая каких-либо побочных эффектов.

Интерферон-гамма

ИФН-у — лимфоцитарный иммунный интерферон является ключевым цитокином как естественного, так и адаптивного иммунитета. Он играет центральную роль в защите организма от патогенных микроорганизмов и служит необходимым компонентом системы иммунного надзора и регуляции опухолевого роста. По-видимому, противоопухолевое действие ИФН-у обусловлено комбинацией его иммуномодулирующей активности, прямого антипролиферативного действия на опухолевые клетки с подавлением ангиогенеза.

В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось исследование влияния отечественного рекомбинантного ИФН-у Ингарона на эффективность химиотерапии и продолжительность ремиссии у больных диссеминиро-ванной меланомой кожи. Применялась комбинация противоопухолевых препаратов: дакарбазин + ломустин + цисплатин.

Ингарон назначался по 500 000 ME п/к 5 дней в неделю до недельного курса химиотерапии и затем, после химиотерапии, 3 дня в неделю. Было проведено 84 курса химиотерапии и 1180 введений Ингарона. Оценено 39 больных. Результаты лечения: полный эффект — 10,3%, частичный эффект — 23,1 %, стабилизация болезни — 40,3%.

Интерлейкин-2

ИЛ-2 — белок с молекулярной массой 15 кДа, был впервые описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. Он продуцируется активированными Т-клетками и способствует дальнейшему росту Т-лимфоцитов. ИЛ-2 — важный медиатор, в основном, клеточного иммунитета. К настоящему времени более 20 000 больных во всем мире получили лечение ИЛ-2 по различным схемам: самостоятельно в различных дозах, ИЛ-2 + ЛАК (лимфокин-активированные клетки), ИЛ-2 + ИФН, ИЛ-2 + цитостатики и др.

Однако, несмотря на большие надежды, спектр опухолей, при которых ИЛ-2 эффективен, оказался довольно узким, наилучшие результаты получены при раке почки и метастатической меланоме. Высокодозная иммунотерапия ИЛ-2 имеет в основном историческое значение и практически не используется в настоящее время из-за возникающих осложнений, вызванных токсичностью препарата.

Один из подходов повышения эффективности терапии рака почки и злокачественной меланомы — комбинация ИЛ-2 и ИФН-а + химиопрепараты. Комбинация данных цитокинов с 5-фторурацилом в нескольких исследованиях вызвала до 17 % полных ответов и 12-39% частичных ответов у больных метастатическим раком почки. В других исследованиях с помощью химиоцитокинотерапии объективный эффект достигнут в 33% случаев, комбинация ИЛ-2 + ИФН-а давала 28% эффективности, а только ИЛ-2 — всего 6%.

Длительные инфузии ИЛ-2 в низких дозах применяются для стимуляции иммунного ответа против инфекционных агентов и подавления роста опухолевых клеток у больных гемобластозами после трансплантации костного мозга.

Фактор некроза опухолей

Фактор некроза опухолей занимает особое место среди цитокинов. Свое название он получил в связи со способностью вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей у экспериментальных животных. Клиническое применение ФНО ограничено его высокой токсичностью, вследствие чего основные исследования направлены на разработку методов снижения этой токсичности.

Наиболее часто встречающимся проявлением токсичности при в/в введении были развитие в ближайшее время после него озноба, повышение АД, тахикардия; спустя 1-2ч — повышение температуры тела длительностью в несколько часов. Учитывая дозолимитирующую токсичность при системном введении, разрабатываются альтернативные методы введения, позволяющие создать локально высокую концентрацию препарата.

Один из таких методов — создание искусственного круга кровообращения для введения ФНО больным с локализацией опухоли на конечностях. Введение больным с меланомой и саркомой мягких тканей фактора некроза опухоли в дозе до 0,2 мг в течение определенного времени (от нескольких часов до суток) в изолированную конечность самостоятельно или в комбинации с ИФН-а и химиопрепаратами давало значительный клинический эффект. К данному методу можно также отнести разрабатываемое в настоящее время в России регионарное введение препарата при меланоме глаза (сучетом анатомических особенностей кровоснабжения).

В настоящее время изучается отечественный препарат Альнорин — человеческий рекомбинантный ФНО, это полипептид из 153 аминокислотных остатков, выделенных из трансформированных клеток e.соlle. Введение Альнорина в течение 2 нед. (1-3 ME в 1-3-й день) до химиотерапии позволило получить медиану общей выживаемости больных с диссеминированной злокачественной меланомой 27 мес. по сравнению с 9,3 мес. в контрольной группе.

В настоящее время проводятся исследования по изучению клинической эффективности некоторых других цитокинов и их комбинации с противоопухолевыми препаратами.

Цитокины способны стимулировать рост и дифференцировку клеток — предшественников гемопоэза, т.е. являются ростовыми факторами гемопоэза. Группа ростовых факторов гемопоэза получила название колониестимулирующих факторов (КСФ), т.к. они определяются в основном по способности формировать клеточные колонии в культуре клеток костного мозга. КСФ не обладают противоопухолевыми свойствами, но учитывая то значение, которое они приобрели в современной клинической химиотерапии опухолевых заболеваний.

Иммуномодуляторы

В последние годы появились принципиально новые иммуномодуляторы направленного (таргетного) действия. К ним относятся производные талидомида и иммуноконъюгаты.

Леналидомид (Ревлимид) — производное талидомида, обладает иммуномодулирующим свойством (пролиферация Т-лимфоцитов, продукция ИЛ-2 и ИФН-у, ингибирует синтез ФНО-а и ИЛ-6 и снижает экспрессию молекулы адгезии, подобно талидомиду, подавляет ангиогенез). При приеме внутрь в дозе 10 мг/сут используется при трансфузионно-зависимых миелодиспластических синдромах (МДС) низкого и промежуточного риска с делецией 5q. В сочетании с дексаметазоном в качестве второй линии химиотерапии применяется при множественной миеломе в дозе 25 мг/сут (1-21-й день каждые 28 дней). Учитывая опасность пороков развития плода, абсолютно противопоказан при беременности.

Денилейкин дифтитокс (Онтак) — это рекомбинантный иммунотоксин, представляющий собой химерный белок из фрагмента человеческого ИЛ-2 и субъединиц А и В дифтерийного токсина. Специфически связываясь с рецептором ИЛ-2, CD52 проникает в клетку, где высвобождение дифтерийного токсина приводит к ее гибели. В дозе 9-18 мкг/сут каждый 21-й день применяется при Т-клеточных лимфомах кожи, экспрессирующих CD52, в случае устойчивости к стандартной химиотерапии и при рецидивах. Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, аллергические реакции, повышенная проницаемость капилляров, диарея, гепатотоксичность.

Неспецифические иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы в настоящее время широко используются в онкологии. Однако рекомендованы могут быть лишь те препараты, которые прошли клинические исследования и для которых разработаны показания и режимы введения.

Большинство этих препаратов обладает хорошо изученным механизмом действия и преимущественным влиянием на то или иное звено иммунной системы, что указывает на необходимость предварительной оценки состояния иммунитета в каждом конкретном случае и назначения препарата в соответствии с ее дефектом.

Наиболее целесообразно применять их при вторичных иммунодефицитах, являющихся следствием опухолевого процесса, а также хронических, вялотекущих и рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах любой локализации. Рекомендуется также раннее применение иммуномодуляторов при назначении этиотропных химиотерапевтических средств или в различных комбинациях со стандартным противоопухолевым лечением.

Полиоксидоний

Влияние полиоксидония на эффективность лечения онкологических больных, переносимость послеоперационной химиотерапии исследовалось при широком спектре злокачественных новообразований.

В большинстве исследований с применением полиоксидония у онкологических больных сообщается об иммунокоррекции основных иммунологических и гематологических показателей, что позволяет проводить адекватное лечение и улучшать качество жизни больных. Оказалось, что применение препарата по 6 мг в/м через день в интервалах между курсами химиотерапии сопровождается улучшением как основных, так и дополнительных показателей качества жизни больных раком молочной железы (РМЖ). Режим удобен для амбулаторного применения и может быть использован в качестве сопроводительной терапии у онкологических больных.

Иммунофан

Химиотерапия в сочетании с иммунофаном проводилась больным с различными злокачественными опухолями. В исследовании, включавшем 224 больных, препарат назначался по 1 мл в/м через день, 10 инъекций или по 2 мл через день, 5 инъекций. Как правило, лечение иммунофаном начиналось за 3-5 дней до введения противоопухолевых препаратов и продолжалось во время химиотерапии. Положительное влияние иммунофана на продолжительность ремиссии отмечено при РМЖ и мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).

При химиотерапии опухолей различной локализации у больных, леченных с применением иммунофана, лейкопения возникает на 4-30% (в среднем на 17 %) реже, гепатотоксичность встречалась в 1,5-2 раза реже. В целом пациенты, получавшие иммунофан, переносили химиотерапию лучше, чем те, кто не подвергался иммунокоррекции.

Исследование иммунологических показателей выявило, что применение иммунофана способствовало сохранению и даже повышению уровня Т-клеточных популяций у больных, проходивших агрессивную химиотерапию. Кроме того, полученные данные указывают, что сопутствующие вирусные заболевания при использовании иммунофана возникают в 1,5-2 раза реже.

Побочные явления иммунофана выявлены у 2,4 % больных и выражались в сыпи, зуде кожи, аллергических реакциях в виде затрудненного дыхания, беспокойства, возбуждения. Указанные токсические реакции, связанные с приемом иммунофана, характеризовались умеренной выраженностью и продолжались после отмены препарата не более 1 нед.

Галавит — натриевая соль аминофталазина, зарегистрирован как противовоспалительный препарат с иммуномодулирующим действием. Основные свойства препарата (регуляция активности макрофагов и синтеза ими про- (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов; стимулирующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците; антиоксидантное действие; регуляция репарации поврежденных тканей) позволили применять его в онкологии.

Исследования проводились при различных нозологических формах опухолей (рак желудка, пищевода, молочной железы, мочевого пузыря и др.). Применение галавита в ранний послеоперационный период (за 5 дней до и в течение 5 дней после операции ежедневно в дозе 0,1 г, суммарная доза 1 г) вызывало статистически значимое увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих CD3, CD7, CD38, CD50, CD20.

Кроме того, исследовали поглотительную способность и ферментативную функцию нейтрофилов (миелопероксидаза, щелочная фосфатаза). Показано, что применение галавита способствует снижению частоты развития и тяжести течения инфекционных заболеваний; улучшает переносимость полихимиотерапии, снижая частоту развития побочных эффектов; улучшает общее состояние больных и повышает качество их жизни; способствует коррекции показателей иммунной системы.

Ликопид представляет собой синтезированный универсальный фрагмент клеточной оболочки практически всех бактерий (глюкозаминилмурамилдипептид). Основной мишенью препарата являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Под влиянием ликопида повышается фагоцитоз, возрастает продукция цитокинов (ИЛ-1, ФНО, КСФ, ИФН и др.), растет экспрессия антигенов HLA-DR.

Ликопид применялся у больных раком легкого и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (больные получали препарат по стандартной схеме 10 мг внутрь утром натощак в течение 7-10 дней, 1 или 2 курса препарата с интервалом 2 нед. на фоне основной терапии). В группе получавших ликопид отмечалась положительная динамика иммунологических показателей: увеличение клеток CD3+, CD4+, соотношения CD4+/CD8+, усиление поглотительной и переваривающей функций нейтрофилов, уменьшение или отсутствие эпизодов инфекционных заболеваний, положительная клиническая динамика в виде уменьшения тяжести течения инфекционного процесса.

Таким образом, результаты исследований позволяют заключить, что ликопид может применяться при лечении инфекционных осложнений у больных с распространенными формами злокачественных новообразований в комплексной поддерживающей терапии данной категории пациентов.

З.Г. Кадагидзе

Источник: medbe.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.